沙庫巴曲纈沙坦對合并與不合并2型糖尿病射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者心室重構(gòu)及預(yù)后的影響*

周琴，嚴(yán)煒

（南通市第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南通 226002）

心力衰竭是心肌損傷導(dǎo)致心功能變化的綜合征，是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn)。心力衰竭、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是影響人類健康的公共衛(wèi)生問題，兩者是各自的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，常合并發(fā)生[1-2]。目前研究證實(shí)，心力衰竭是T2DM 患者的結(jié)局事件之一，控制血糖可改善T2DM 患者心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[3]。沙庫巴曲纈沙坦是近年來慢性心力衰竭治療領(lǐng)域具有突破性的創(chuàng)新藥物，可同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，擴(kuò)張血管，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，促進(jìn)尿鈉排泄。沙庫巴曲纈沙坦被證實(shí)為目前唯一一種標(biāo)準(zhǔn)治療并顯著改善心力衰竭患者預(yù)后的藥物[4]。T2DM 作為心力衰竭患者常見合并癥，是否影響射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦治療效果尚未見報(bào)道。鑒于此，本研究開展前瞻性研究，探討沙庫巴曲纈沙坦對合并與不合并T2DM 射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者心室重構(gòu)及預(yù)后的影響，為沙庫巴曲纈沙坦治療合并T2DM 射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月—2020 年2 月南通市第二人民醫(yī)院收治的101例心力衰竭患者為研究對象，其中57例不合并T2DM 作為對照組，44例合并T2DM 作為研究組。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①心力衰竭符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②T2DM 診斷符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association,NYHA）分級為Ⅱ、Ⅲ級；④左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）≤40%；⑤年齡＞18 歲；⑥生命體征及病情穩(wěn)定；⑦肝、腎等重要臟器功能健全。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①血鉀＞5.4 mmol/L；②嚴(yán)重心肺疾病者；③伴有腦血管疾病、惡性腫瘤、血栓栓塞史、免疫缺陷、血液系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重感染者；④伴有吸毒史、藥物濫用史、心源性休克史者；⑤妊娠及哺乳期女性；⑥既往有藥物濫用史、出血史者；⑦伴有精神性疾病者；⑧對本研究藥物過敏者；⑨急性心力衰竭者；⑩伴有胃腸道疾病，營養(yǎng)不良者；?依從性差者，未完成治療療程者。

1.3 方法

兩組患者均行強(qiáng)心、利尿、補(bǔ)鈉等常規(guī)治療（不使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑），口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（國藥準(zhǔn)字J20171054，瑞士諾華公司，規(guī)格50 mg/片），50 mg/次，2 次/d，持續(xù)治療2 周后檢測腎功能、血鉀等，患者耐受則增至100 mg/次，2 次/d。研究組血糖輕度升高者僅給予健康教育、飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，血糖明顯升高者口服鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格500 mg/片），500 mg/次，2 次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效參照文獻(xiàn)[7]方法持續(xù)治療12 個(gè)月后進(jìn)行療效評價(jià)，分為顯效、有效和無效，總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 心室重構(gòu)指標(biāo)測定所有患者治療前、治療后（持續(xù)治療12 個(gè)月后）分別采用彩色多普勒超聲儀（Acuson Sequoia 512型，德 國SIEMENS 公司）、心動(dòng)圖檢查心室重構(gòu)情況，觀察并記錄LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic volume,LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（Left ventricular end-systolic diameter,LVESD）。

1.4.3 心肌損傷標(biāo)志物測定所有患者治療前后抽取靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定氨基端腦肽鈉前體（amino-terminal-pro-brain peptide,NT-pro BNP），免疫比濁法測定心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ）。

1.4.4 藥物安全性統(tǒng)計(jì)所有患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血管性水腫、低血壓、腎功能異常、高鉀血癥、頭暈、咳嗽。

1.4.5 近期預(yù)后自治療首日起隨訪12 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組患者心臟不良事件，包括心源性死亡、因心力衰竭加重入院及惡性心律失常情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.564，P=0.453）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較例（%）

2.2 兩組治療前后心室重構(gòu)的變化

兩組治療前后LVEF、LVEDD、LVESD 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組均低于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)的差值比較（）

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)的差值比較（）

2.3 兩組心肌損傷指標(biāo)的變化

兩組治療前后NT-pro BNP、cTnⅠ的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組均低于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后心肌損傷指標(biāo)的差值比較（ng/L，）

表4 兩組治療前后心肌損傷指標(biāo)的差值比較（ng/L，）

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)情況

兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.018，P=0.893）。見表5。

表5 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較例（%）

2.5 兩組近期預(yù)后比較

截止隨訪結(jié)束，研究組1例失訪。兩組總心臟不良事件發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.071，P=0.790）。見表6。

表6 兩組近期預(yù)后比較例（%）

3 討論

糖尿病、高血壓、心肌炎及心肌梗死等心肌疾病、結(jié)締組織病等心臟負(fù)荷過重疾病均可誘發(fā)心肌結(jié)構(gòu)及功能改變，造成心室充盈、射血障礙，導(dǎo)致慢性心力衰竭。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生的基礎(chǔ)，心肌細(xì)胞損傷會(huì)增加心臟容量負(fù)荷，使心肌室壁張力升高，刺激細(xì)胞因子、信號肽的釋放，激活NT-pro BNP 等多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子的合成、分泌，造成或加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，長時(shí)間激活神經(jīng)分泌因子可促進(jìn)心室重構(gòu)發(fā)生，促進(jìn)病情進(jìn)展。目前臨床治療心力衰竭的目標(biāo)在于延緩心力衰竭病情惡化、緩解呼吸困難等臨床癥狀，以便提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。西藥是目前治療心力衰竭的主要方法，2017 年我國沙庫巴曲纈沙坦鈉上市，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]推薦該藥為Ⅰ類藥物，B 級證據(jù)?！陡纳菩募〈x藥物臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2021）》[8]推薦沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭一線治療。VADUGANATHAN等[9]研究顯示，在心力衰竭患者中應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也印證了沙庫巴曲纈沙坦鈉的療效。在臨床上多見合并T2DM 的心力衰竭患者，合并T2DM 是否影響心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦治療效果尚未見報(bào)道，此外我國沙庫巴曲纈沙坦鈉上市較晚，缺乏沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

本研究結(jié)果表明，治療后研究組和對照組的總有效率無差異；研究組LVEF、LVEDD、LVESD、NTpro BNP、cTnⅠ的差值低于對照組；提示合并T2DM不影響沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者療效，但沙庫巴曲纈沙坦治療不合并T2DM射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者，對其心室重構(gòu)、心肌損傷改善效果更明顯。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率、總心臟不良事件發(fā)生率無差異，說明合并T2DM 不影響沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的藥物安全及近期預(yù)后。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一種新型抗心力衰竭藥物，該藥物由纈沙坦、沙庫巴曲按1∶1 制成，具有腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體雙效抑制劑作用，可通過2 種途徑增加體內(nèi)內(nèi)源性鈉尿肽含量，發(fā)揮舒張血管、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過降低NTpro BNP、cTnⅠ水平，取得改善心力衰竭合并低鈉血癥患者心功能的效果，有利于改善患者預(yù)后。細(xì)胞炎癥因子是跨模型ST2 的功能適配體，當(dāng)機(jī)體組織損傷后，會(huì)釋放大量炎癥細(xì)胞，造成炎癥級聯(lián)擴(kuò)增反應(yīng)，與ST2 復(fù)合體參與心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞負(fù)荷過度導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，阻礙心室重塑，改善心功能，進(jìn)而改善預(yù)后[10]。

綜上所述，合并T2DM 不影響沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者療效、藥物安全及近期預(yù)后；但沙庫巴曲纈沙坦治療不合并T2DM 射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者，對心室重構(gòu)、心肌損傷改善效果更明顯。后續(xù)仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。