從“腸肝軸”角度詮釋肝衰竭“毒邪-毒濁”學(xué)說的理論內(nèi)涵*

王挺帥，張榮臻，，王明剛，吳 聰，毛德文，4△

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410000；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)；4 廣西壯瑤藥技術(shù)研究中心

中醫(yī)學(xué)對“濁”“毒”的研究，主要涉及理論淵源、定義、生理、病理及治療五個(gè)方面。就病理方面而言，“濁”“毒”的性質(zhì)類同，皆與痰、濕、瘀、郁等有關(guān)，并有夾雜膠結(jié)之勢，因此“濁”和“毒”常并稱“濁毒”。毛德文教授在總結(jié)前人“濁”“毒”“濁毒”理論的同時(shí)結(jié)合自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了以“毒邪-毒濁”學(xué)說論治肝衰竭?！澳c肝軸”是現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)概念，它指出了腸道、肝臟與機(jī)體新陳代謝、免疫系統(tǒng)在肝衰竭中的作用。本文就中醫(yī)“毒邪-毒濁”學(xué)說與現(xiàn)代“腸肝軸”之間的關(guān)系進(jìn)行討論，從“腸肝軸”角度詮釋毛德文教授肝衰竭“毒邪-毒濁”學(xué)說的理論內(nèi)涵。

1 先賢對“毒”“濁”理論的研究

1.1 關(guān)于“濁”的理論研究《黃帝內(nèi)經(jīng)》中描述了“濁”“濁氣”“濁陰”“濁涕”和“濁色”等，并根據(jù)自然界和人體之異同分別對其特點(diǎn)、屬性、病機(jī)加以闡釋?！扒尻柹咸欤瑵彡帤w地，是故天地之動靜，神明為之綱紀(jì)，故能以生長收藏，終而復(fù)始?！盵1］陽升陰降為自然界陰陽運(yùn)動的基本特征，陽氣質(zhì)地清輕主升主陽，陰氣質(zhì)地厚濁主陰。“故清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發(fā)腠理，濁陰走五臟；清陽實(shí)四肢，濁陰歸六腑?！盵2］三個(gè)“濁陰”指代不同，分別為飲食所化之糟粕由前后二陰排出、精血精液及飲食所化代謝后的糟粕由六腑排出。無論是自然界還是人體中的“濁”，都屬陰，具有重著、趨下、濃稠的特性，濁（生理上）既指水谷精微又指排泄的糟粕之物。

《傷寒論條辨》[3］云：“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉(zhuǎn)，胃中為濁，榮衛(wèi)不通，血凝不流?！睆堉倬爸赋觥皾帷迸c中焦脾胃關(guān)系密切，中焦脾胃虛弱，脾胃運(yùn)化失司，脾氣不升、胃氣不降，則食谷精微化生異常（病理上的濁），榮衛(wèi)不通，氣機(jī)不暢，則濁瘀積于血分、臟腑?！稖夭l辨》[4］云：“瘟疫者，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是，若役使然也?！眳蔷贤ㄕJ(rèn)為戾氣多兼夾穢濁，用藥多用芳香化濁之品?！兜は姆ā穂5］記載：“王隱君云：‘痰清白者為寒，黃濁者為熱’，誤也。殊不知始則清白，久則黃濁，清白稀薄漬于上，黃濁稠粘凝于下?！敝斓はJ(rèn)為清者為寒，濁者為熱，濁是清的進(jìn)一步發(fā)展。

目前大多數(shù)醫(yī)學(xué)家[6-7］認(rèn)為，“濁”與“濕”“痰”“水”密切相關(guān)，其病理產(chǎn)物包括濕濁、痰濁、瘀濁、穢濁等，具有重濁、黏滯、稠厚、膠結(jié)等特性。也有一些醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，“濁”有別于痰飲、水濕、瘀血。樊新榮等[8］認(rèn)為，“濁”源于膏脂精微，本質(zhì)在于內(nèi)臟功能異常，導(dǎo)致體內(nèi)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)、微量元素等物質(zhì)的生成、輸布或代謝異常。

1.2 關(guān)于“毒”的理論研究《黃帝內(nèi)經(jīng)》所描述的“毒”包括“毒藥”“寒毒”“熱毒”等，既是治療方法（藥物療法）又是致病之“毒”?！蹲⒔鈧摗穂9］云：“中而即病者，名曰傷寒。不即病者，寒毒藏于肌膚，至春變?yōu)闇夭?，至夏變?yōu)槭畈??！睆堉倬罢J(rèn)為，寒邪可與毒邪合為寒毒，或直接發(fā)病，或潛伏于體而后發(fā)?！稖夭l辨》[10］云：“溫毒者，諸溫夾毒，穢濁太甚也”“溫毒發(fā)痘，如小兒痘瘡，或多或少，紫黑色，皆穢濁太甚，療治失宜而然也”。吳鞠通[11］認(rèn)為溫毒是一種戾氣，具有傳染性，“夫溫疫之為病，非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感?！?/p>

現(xiàn)代醫(yī)家對于“毒”的認(rèn)識較為一致，一般認(rèn)為有外毒和內(nèi)毒之分，外毒乃源于自然界的致病邪氣，包括外感六淫、戾氣（具有強(qiáng)烈危害性的致病邪氣）等；內(nèi)毒為物理性、化學(xué)性、內(nèi)源性等各種致病因素、致病因子等。其病理產(chǎn)物為瘀血、腫塊、痰液、熱毒等，具有致病性強(qiáng)、迅速發(fā)作或伏而后發(fā)的特點(diǎn)且有一定的傳染性，可與六淫夾雜致病。周仲瑛[12］教授認(rèn)為“毒邪”具有兇、頑、難、痼和雜的證候特點(diǎn)，并擅長用解毒類中藥治療各種疾病。

1.3 “濁”和“毒”的區(qū)別與聯(lián)系中醫(yī)“濁毒”理論認(rèn)為，“濁”與“毒”的性質(zhì)類同，與痰、濕、瘀等有關(guān)，并有相趨相聚夾雜膠結(jié)之勢，因此“濁”和“毒”常并稱。痰濁、脂濁、膏濁、濕濁、瘀濁等相夾雜，此濁邪常處于疾病的前期階段，表現(xiàn)為身重、困倦、乏力等；若進(jìn)一步發(fā)展，各病理因素相膠結(jié)，滯留于脈道、腸道、五臟六腑等部位，蘊(yùn)結(jié)為毒，輕則阻滯氣機(jī)，重則蒙蔽清竅、損害臟腑。濁邪黏滯膠結(jié)的特性決定其病勢綿長、纏綿不愈、暗耗陰血、且易化為濁毒的特點(diǎn)。

趙進(jìn)喜等[13］認(rèn)為，“濁毒”是濁邪蘊(yùn)結(jié)，日久不解，化而為濁毒。與單純濁邪相比，濁毒更易阻遏氣機(jī)、耗傷氣血、敗壞臟腑。王永炎[14］提出，“邪氣亢盛，敗壞形體”，邪之甚（盛）者為毒，體內(nèi)蓄積的濁邪盛則化為濁毒。

2 毛德文“毒邪-毒濁”學(xué)說

現(xiàn)代醫(yī)家都非常重視“濁毒”在各種疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用，提出應(yīng)從“濁邪致病”“毒邪論”“濁毒致病”等論治慢性腎衰竭、癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等疾病的理論。諶寧生教授對肝衰竭有深入研究，提出肝衰竭以“瘀毒”致病為主，病機(jī)為“毒瘀膠結(jié)”，治療原則為解毒化瘀[15］。

毛德文教授跟隨諶寧生主任醫(yī)師學(xué)習(xí)多年，基于諶寧生主任醫(yī)師的學(xué)術(shù)思想及本人多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，毛老師創(chuàng)新性地提出了肝衰竭“毒邪-毒濁”學(xué)說。毛德文教授認(rèn)為肝衰竭的病因病機(jī)復(fù)雜，中醫(yī)可歸結(jié)為“毒”“瘀”“痰”膠結(jié)，這與“濁毒”致病的特點(diǎn)相似，但肝衰竭又有發(fā)病急、病情重、易于傳變、預(yù)后差等特點(diǎn)，故從“毒邪-毒濁”來論治肝衰竭更為精確。

在我國，乙肝病毒（即“毒”）是肝衰竭發(fā)生的主要病因，外毒入侵機(jī)體導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血陰陽失衡所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物（氣滯、血瘀、痰濁）為“濁”，“毒”與“濁”互為影響，膠結(jié)難愈，日久則虛，貫穿于疾病的始終。故肝衰竭“毒邪-毒濁”學(xué)說以毒濁膠結(jié)為基本病機(jī)，“陽虛”為病變之本，主病位在肝，橫連于膽，克伐脾胃，上行于腦及心包，下涉于腎，血脈受損，三焦俱病。基于“毒邪-毒濁”學(xué)說，毛教授創(chuàng)新性地提出了肝衰竭辨病論治新模式，形成“毒濁致病-截?cái)嗄孓D(zhuǎn)”“毒濁致病-扶陽培土”“毒濁致病-通腑開竅”系列治療方案[16］。

3 “毒邪-毒濁”學(xué)說是肝衰竭的致病機(jī)制

肝臟是糖、脂、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)合成的重要器官，也是細(xì)菌產(chǎn)物、毒素和腸道代謝物的接受者和過濾器。近年來我們越來越認(rèn)識到腸道、肝臟和新陳代謝之間的相互作用在肝衰竭中的意義。中醫(yī)肝的概念包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝的功能特點(diǎn)等，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸的功能屬于中醫(yī)脾的功能。肝脾相關(guān)，肝與腸通過“腸肝軸”相互作用。肝主疏泄，促進(jìn)脾胃運(yùn)化、精血津液運(yùn)行，發(fā)揮代謝、分泌膽汁、儲存和調(diào)劑血量的功能。腸道和肝臟有共同的胚胎起源，可通過門靜脈相互關(guān)聯(lián)。腸黏膜屏障是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線，而肝臟作為重要的免疫器官則是抵御腸屏障破壞、病原及炎癥損害因子逃逸的第二道防線。下面將從“腸肝軸”的PAMPs 和微生態(tài)兩個(gè)角度，論述“毒邪-毒濁”學(xué)說的現(xiàn)代致病機(jī)制。

3.1 PAMPs 與“毒邪-毒濁”學(xué)說病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）是指細(xì)菌脂多糖（LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白細(xì)菌等不同于機(jī)體的特殊結(jié)構(gòu)，能被機(jī)體內(nèi)的可識別PAMP 的模式識別受體（patternrecognition receptors，PRRs）的免疫系統(tǒng)所識別。免疫系統(tǒng)可通過模式識別受體如Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）和核苷酸結(jié)合寡聚域（like receptors，NLR）識別PAMPs[17］。通過病理性細(xì)菌易位（bacteria translocation，BT），PAMPs 的易感性可導(dǎo)致單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子從而出現(xiàn)促炎性肝內(nèi)環(huán)境，例如白細(xì)胞介素1（interleukine-1，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukine-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factors，TNF）[18］。脂多糖（lipopo lysaccharides，LPS）是PAMPs中最具有代表性的分子，LPS與肝細(xì)胞表面的TLR4 結(jié)合，可誘發(fā)肝衰竭促炎因子水平升高，致內(nèi)毒素血癥及肝損傷[19-20］。

中醫(yī)沒有與西醫(yī)內(nèi)毒素血癥、膿毒癥等相對應(yīng)的病名，但中醫(yī)學(xué)的“毒”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“內(nèi)毒素”之間必然存在一定的聯(lián)系；Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白 細(xì) 胞 介 素（interleukin，IL）等類似于中醫(yī)“濁”。由炎癥因子水平升高到發(fā)展為內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致肝衰竭或肝衰竭加重的過程，可視為由“濁”“毒”到“濁毒”發(fā)展的過程。

3.2 微生態(tài)與“毒邪-毒濁”學(xué)說肝臟不僅暴露于腸源性PAMPs 中，還吸收由細(xì)菌及微生物與飲食相互作用而產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，例如乙醇、乙醛、短鏈和游離脂肪酸等，這些代謝產(chǎn)物可能會加重和延長肝臟損害、導(dǎo)致脂肪變和肝炎[21］。2016年，有研究提出中心脂肪（central fat，CF）能比身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）更好地預(yù)測是瘦患者還是肥胖患者[22］。最近有研究報(bào)道，進(jìn)入門靜脈循環(huán)的途徑是由腸屏障決定的，而腸屏障可能是“腸-肝軸”病理生理學(xué)的基礎(chǔ)，就像上皮層的轉(zhuǎn)運(yùn)過程一樣，腸屏障避免了細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物在健康狀態(tài)下不加區(qū)分地進(jìn)入門靜脈循環(huán)[23］。

人體是一個(gè)有機(jī)的整體，“腸-肝軸”也處在人體微生態(tài)的動態(tài)變化中?！拔笧樗戎！薄捌楹筇熘尽?，全身水谷精微的生成、運(yùn)行、輸布都賴脾胃之運(yùn)化、氣機(jī)之升降。趙雯紅[24］在研究人體微生態(tài)與“濁毒”理論關(guān)系的同時(shí)，也提出人體微生態(tài)內(nèi)環(huán)境的重要性。

4 “毒邪-毒濁”學(xué)說的臨床意義

目前，基于“腸肝軸”的主要治療方案包括抗生素、益生菌、飲食結(jié)構(gòu)、糞便微生物移植和腸屏障保護(hù)劑。毛德文教授根據(jù)長期治療肝衰竭的臨床經(jīng)驗(yàn)，凝練了以解毒化瘀系列方為主的中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)治方案和以大黃煎劑灌腸為核心的中醫(yī)外治方案，臨床療效顯著。

4.1 調(diào)節(jié)腸道菌群肝衰竭的機(jī)制可概括為“釀于腸、發(fā)于肝、損于腦”，可見腸為發(fā)病的核心。大黃煎劑包括醋大黃和烏梅兩味藥，大黃性味苦寒，具有攻積導(dǎo)滯、解毒祛瘀、利膽退黃之功；烏梅味酸，具有澀腸生津之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃的主要成分蒽醌衍生物具有瀉下的功效，醋制大黃可降低腸道pH 值，有利于血氨透過腸道屏障進(jìn)入腸道，降低血氨，防治肝性腦病[25-26］。烏梅含大量檸檬酸、蘋果酸和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），具有抑制腸道菌群及保護(hù)腸黏膜等作用[27-28］。

4.2 改善炎癥反應(yīng)解毒化瘀顆粒是有確切療效的臨床驗(yàn)方，已成為本院院內(nèi)制劑（桂藥制字Z20110004），該方由大黃、赤芍、茵陳、白花蛇舌草、郁金、石菖蒲構(gòu)成，具有解毒化濁、開竅醒神之功。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)[29］，解毒化瘀顆粒可降低肝衰竭大鼠促炎因子TNF-α、IL-6 水平，提高抗炎因子IL-10 表達(dá)。臨床研究也得出與動物實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)論，對LPS 介導(dǎo)的機(jī)體炎癥反應(yīng)具有防治作用[30］。從目前的研究發(fā)現(xiàn)，基于“毒邪-毒濁”學(xué)說的治療方案主要是從改善全身炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群著手來防治肝衰竭。

5 小結(jié)

“毒邪-毒濁”學(xué)說是導(dǎo)師毛德文教授多年來治療肝衰竭的智慧結(jié)晶，是對前人“濁”“毒”和“濁毒”理論的發(fā)展和總結(jié)。從現(xiàn)代“腸肝軸”闡述其與中醫(yī)“毒邪-毒濁”學(xué)說之間的關(guān)系，論述了“毒邪-毒濁”學(xué)說的現(xiàn)代致病機(jī)制可能為內(nèi)毒素血癥、微生態(tài)紊亂。本課題組前期研究多集中在肝衰竭“三重打擊”中的免疫損傷和缺血缺氧方面，對于內(nèi)毒素血癥方面研究尚不深入，下一步的研究可側(cè)重于此方面。