肺痹古今認識回顧與展望*

姚靜慧，楊光輝，潘 新，胥曉芳，何奕坤，吳輝輝

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021

痹病是以肢體關(guān)節(jié)疼痛麻木為主要特征的疾病，但痹病并非局限于肢體關(guān)節(jié)病。肺痹作為為五臟痹之一，是風(fēng)濕病的三級痹病[1］，《黃帝內(nèi)經(jīng)》對其病因、病機及治法治則均有論述，奠定了中醫(yī)對肺痹的認識基礎(chǔ)。歷代部分醫(yī)家對肺痹這一概念進行了完善及補充，時至今日，隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)對痹病的認識也逐漸加深，肺痹得到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。

1 肺痹源流

1.1 肺痹的病名病名“肺痹”二字濫觴于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，云：“弗治，患者舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣?！盵2］《素問·五臟生成篇》云：“喘而浮，上虛下實……喘而虛，名曰肺痹?！盵2］31《素問·痹論篇》中曰：“肺痹者，煩滿喘而嘔?！盵2］49均強調(diào)了肺痹“喘”的特征?！端貑枴に臅r刺逆從論篇》曰：“少陰有余，病皮痹癮疹；不足病肺痹。”[2］89-93則提到了肺痹與皮痹的關(guān)系。宋代《圣濟總錄》首次單列“肺痹”并明確強調(diào)：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺，是為肺痹?！盵3］《濟生方》描述肺痹：“皮膚無所知覺，氣奔喘滿?！盵4］至清代，對肺痹之論述漸多，但基本不出《黃帝內(nèi)經(jīng)》所述，葉天士所著《臨證指南醫(yī)案》中，將肺痹作為疾病名單獨列為一門，對其發(fā)病及證治均有較為完善的論述。

1.2 肺痹的病因病機肺痹的病因存在內(nèi)因及外因。所謂：內(nèi)外相因，發(fā)為肺痹。對于痹證的發(fā)病，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有最為完整的論述，其發(fā)病總綱，不外乎：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹。”[2］113原文雖點明風(fēng)、寒、濕等外因，然亦提及“至”字，意在強調(diào)痹證發(fā)病之內(nèi)因，認為外邪入侵，客于皮膚而失于宣發(fā)，終舍于肺，發(fā)為肺痹?！妒備洝罚骸帮L(fēng)寒濕之氣，感于肺經(jīng)，皮膚痹不仁。”[3］強調(diào)了肺痹的外感因素。

肺痹之發(fā)病，與內(nèi)因也息息相關(guān)。正如《靈樞·百病始生》云：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人?！盵2］117肺有“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”之特點，肺氣虧虛，則不能衛(wèi)外，腠理失司，脈絡(luò)痹阻，于外則見皮痹，于內(nèi)則發(fā)肺痹，“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺?！标愂胯I《辨證錄》云：“肺痹之成于氣虛……提出肺痹之病因為氣虛?！薄端貑枴の宀厣善吩唬骸胺伪?，寒熱，得之醉而使內(nèi)也?！睆埥橘e《類經(jīng)》注釋曰：“寒熱者，金火相爭，金勝則寒，火勝則熱也。其因醉以入房，則火必更熾，水必更虧，腎虛盜及母氣，故肺病若是矣。”[5］強調(diào)熱盛傷陰，肺腎虧虛致痹?！度该苑健酚涊d：“肺脈……不足，病肺痹寒濕。”[6］“肺為氣之主，腎為氣之根?！盵6］天癸將絕，腎氣虧虛，無力攝納，則喘促甚；金水同源，肺居水之上源，腎主一身之水，肺腎功能不足則水液不布，且腎陽不足，推動無力，故而痰多。

同時，肺痹發(fā)生與氣滯血瘀也有密不可分的關(guān)系?！杜R證指南醫(yī)案》曰：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)以致濕痰、濁血流注凝澀而得之。”[7］痹證發(fā)生的本質(zhì)是經(jīng)絡(luò)的痹阻?！妒備洝吩疲骸胺伪陨蠚忾]塞胸中。”[3］《雜病源流犀燭》曰：“痹既入肺，則臟氣閉而不通，本氣不能升舉。”[8］指出肺痹因氣滯而起病。對于痰瘀致病的論述則可見于《臨證指南醫(yī)案》：“痹者，閉而不通之謂也，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)以致濕痰、濁血流注凝澀而得之”[7］。

1.3 肺痹的論治《黃帝內(nèi)經(jīng)》論述治療五臟痹，多為針刺治療，“五藏有俞，六府有合，循脈之分，各有所發(fā)，各隨其過，則病瘳也?！盵2］后世醫(yī)家在治療肺痹時強調(diào)祛邪兼顧補氣?！侗孀C錄》曰：“治肺痹者烏可舍氣而不治乎。但肺雖主氣，而補氣之藥，不能直入于肺也，必須補脾胃之氣以生肺氣?！盵9］《醫(yī)門法律》認為：“皮痹不已，傳入于肺，則制方當以清肺氣為主?！盵10］《證治準繩》曰：“是肺痹而喘治法，或表之，或吐之，使氣宣通而愈也?！盵11］清代溫病學(xué)說認為“溫邪郁肺氣痹”，因此，葉天士在肺痹辨證治療上“微辛以開之、微苦以降之”，宣暢氣機，提出“治肺痹應(yīng)以輕開上”，對治療肺痹有極大的影響[7］。

2 現(xiàn)代醫(yī)家對于肺痹的認識

結(jié)合肺痹“煩滿喘而嘔”的證候特點，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)往往認為其為風(fēng)濕免疫疾病所引起的肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）。此類疾病兼有痹證及肺病的特點，在臨床治療中與單純的“痹證”或“喘證”有所不同。值得注意的是，現(xiàn)代部分醫(yī)家定義“肺痹”為“肺絡(luò)痹阻”從而將臨床中符合“肺間質(zhì)纖維化”的病癥均歸類于此。部分治療風(fēng)濕免疫疾病的西藥本身存在肺毒性，可加重疾病感染風(fēng)險[12］，中醫(yī)藥在此類疾病的治療中有獨特的作用，也已經(jīng)對于肺痹的發(fā)生提出了新的觀點。盧緒香等[13］認為“肺毒”是肺痹的發(fā)病核心，肺毒系指臟腑功能失調(diào)，氣血津液運行失常而產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，主要包括痰毒和瘀毒?！胺味尽狈?，痹阻肺絡(luò)，故而“肺痹”起病隱匿，病性復(fù)雜，治療困難。張楠等[14］則更為強調(diào)肺痹發(fā)病與“肺腎相關(guān)”，認為無論從病機還是癥狀而言，本病之機要均為“肺腎”。另外，也有觀點[15-16］認為肺間質(zhì)纖維化屬“絡(luò)病”范疇。

現(xiàn)代醫(yī)家對肺痹病機的認識不同，因此臨床治療中，醫(yī)學(xué)家對于肺痹虛實治療之側(cè)重或有不同[17］：可從“痰”“瘀”“毒”等方面診治[18-19］；也有醫(yī)學(xué)家在肺痹的治療中更側(cè)重于“補脾”為要[20］或“溫扶陽氣”，或“益氣補肺升陷”，有醫(yī)家提出治療肺痹尤其需要“取藥輕靈，驅(qū)邪外出，慎用收斂，勿傷及脾胃?！盵21］有學(xué)者從“衛(wèi)氣營血”入手，分而治之。曹愛玲[22］收集并統(tǒng)計了《中醫(yī)方劑大辭典》中治療治療肺痿的古方，通過聚類分析將其中高頻藥物聚為四類，得出治療肺痹以補肺健脾、止咳平喘為主的結(jié)論。

有研究[23］表明，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎高危人群及其早期患者的痰液中，均可檢到抗環(huán)瓜氨酸多肽（cyclic peptide containing citrulline，CCP）抗體，故有假說認為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變（Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）該病與吸煙、感染或環(huán)境因素誘發(fā)呼吸道黏膜自身抗原免疫反應(yīng)失調(diào)，對自身抗原的耐受性崩潰有關(guān)[24］。這與現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認為的“毒”邪不謀而合——抗瓜氨酸合成蛋白（antibodies to titrullinated Protein antigens，ACPAs）能與對免疫球蛋白Fc部分c末端的受體（Fc receptors，F(xiàn)c受體）結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活免疫細胞，TH17 細胞介導(dǎo)的持續(xù)炎癥對肺臟產(chǎn)生持續(xù)傷害，釋放白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子[25］，誘導(dǎo)成纖維母細胞遷移和分化[26-30］，刺激轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的產(chǎn)生和釋放、促炎細胞的募集、活性氧的激活以及直接促進上皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化，介導(dǎo)氣道和實質(zhì)性肺損傷[31-33］。此外，正如現(xiàn)代醫(yī)家認為，“痰毒”是肺痹的重要致病因素。有研究[34-35］證實，黏液蛋白MUC5B由黏膜下黏液腺細胞分泌，調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)，影響損傷后肺泡的再生。

3 中藥現(xiàn)代研究

已有大量臨床及動物實驗研究驗證，中醫(yī)藥治療肺痹有效。經(jīng)統(tǒng)計，治療肺痹的藥物包括：補益藥（占30.68%）、化痰止咳平喘藥（占20.26%）、活血化瘀藥（占13.47%）、清熱藥（占12.98%）、利水滲濕藥（占3.83%）、平肝熄風(fēng)藥（占3.74%）、理氣藥（占3.64%）、解表藥（占3.44%）、收澀藥（占3.15%）等9 類藥物，其中以黃芪、丹參、當歸、甘草、川芎、黨參最為常用[36］。

3.1 臨床研究近年來有多個報道證實，中藥專方治療肺痹有效。王傳博等[37］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以百合保肺湯（百合、北沙參、玉竹、天花粉、黃芪、麥冬、浙貝母、羅漢果、桑葉、馬勃、黃芩、炙甘草）治療肺痹，急性肺損傷積分及中醫(yī)證候積分較治療前顯著性降低。王慧蓮等[38］在西藥治療組（塞來昔布+環(huán)磷酰胺+潑尼松龍）基礎(chǔ)之上，加用益氣養(yǎng)陰通痹方（人參、熟地黃、黃芪、五味子、紫菀、桑白皮等組成）治療120 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變患者，結(jié)果中藥組高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）評分較對照組改善；中藥組肺功能用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1%）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）和一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusion capacity，DLCO）均高于對照組，血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）、TGF-β1和涎液化糖鏈抗原6（krebs von den lungen-6，KL-6）水平均低于對照組，基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloprotein-1，MMP-1）水平高于對照組，故推測益氣養(yǎng)陰通痹方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變臨床有效可能與調(diào)節(jié)患者的MMP-9、TGF-β1、KL-6 和MMP-1 等纖維化調(diào)節(jié)因子水平有關(guān)。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)陰益氣活血方（太子參、白芍、烏梅、五味子、桑椹、青蒿、玉竹、腫節(jié)風(fēng)、紅景天）聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變，總有效率為90%，與單純西藥對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[39］。

成藥研究也有進展：有臨床實驗證實新風(fēng)膠囊（黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）可改善類風(fēng)關(guān)患者血瘀狀態(tài)而治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變：與治療前比較，患者用力呼氣50%時的瞬間流速（forced expiratory flow 50%，F(xiàn)EF50）、用力呼氣75%時的瞬間流速（forced expiratory flow 75%，F(xiàn)EF75）、呼氣流量峰值（peak expiratory force，PEF）、白細胞介素10（Interleukin-10，IL-10）、白細胞介素4（Interleukin-4，IL-4）、血小板激活因子乙酰水解酶（platelet-activating factor acetylhdrolase，PAFAH）顯著升高（P＜0.05），癥狀體征積分、IL-17、IL-6、D-二聚體（D-Dimer，D-D）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)BG）、血小板（platelet，PLT）、血小板活化因子（platelet activated factor，PAF）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路指標、miR-155 顯著下降（P＜0.05）；與單用來氟米特組比較，應(yīng)用新風(fēng)膠囊聯(lián)合來氟米特治療的患者FEF50、PEF 顯著升高（P＜0.05），關(guān)節(jié)刺痛、舌質(zhì)、皮下瘀斑、血瘀總積分、IL-17、D-D、FBG、PLT、PAF、p65、p50 顯著下降（P＜0.05），其機制可能與新風(fēng)膠囊抑制患者體內(nèi)miR-155 的高表達、NF-κB 的異常活化；糾正凝血異常以及細胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡有關(guān)[40］。楊翠華[41］通過臨床觀察，證實了百令膠囊抗肺纖維化的作用。

單藥提取物研究方面，辛麗麗等[42］搜索相關(guān)文獻179篇，最終納入12個RCT實驗，進行Meta分析后證實：丹紅注射液對臨床有效率、DLCO 提高值、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）提高值的改善作用顯著。但Meta 分析存在原始研究樣本量較小、隨機方法未說明、缺乏國外高水平研究等局限性，存在一定偏倚，故其結(jié)論尚需謹慎對待。既往對于雷公藤多苷的研究較多，李松偉等[43］通過雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療肺間質(zhì)病變6月后，患者肺部癥狀、C-反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、紅 細 胞 沉 降 率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、動脈血氣、HRCT、肺功能等均相較單用甲氨蝶呤者改善。與之相關(guān)的機制包括上調(diào)血清IL-10、調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg細胞）轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達，下調(diào)TNF-α、ET-1 的表達、上調(diào)配體Delta1、蛋白酶Notch3、蛋白酶Notch4 的表達、下調(diào)內(nèi)皮細胞Jagged1、內(nèi)皮細胞Jagged2、蛋白酶Notch1表達等。

3.2 實驗研究孫中莉等[44］通過檢測補陽還五湯凍干粉對高遷移率族蛋白（high mobility group box-1 protein，HMGB1）誘導(dǎo)的HFL1 細胞中晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycation end-product，RAGE）/細胞分裂周期蛋白42（cell division cycle 42，CDc42）的影響，認為補陽還五湯凍干粉可通過對HFL1 細胞中HMGB1/RAGE/CDc42 信號通路的干預(yù)從而調(diào)節(jié)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。潘怡等[45］則通過細胞自噬的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）蛋白的調(diào)控機制來探討補陽還五湯對肺纖維化小鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯通過下調(diào)mTOR 蛋白的表達，抑制細胞自噬，從而減緩了肺纖維化的發(fā)病進程。劉曉等[46］觀察補腎通絡(luò)方對博萊霉素所致肺纖維化大鼠肺組織病理TGF-β1/Smads 通路蛋白的影響，結(jié)果顯示補腎通絡(luò)方可有效改善肺纖維化的病變進程，其機制可能與調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads通路有關(guān)。

4 小結(jié)

歷代醫(yī)學(xué)家認為，肺痹致病雖與“風(fēng)、寒、濕”邪密切相關(guān)，但更與“痰”“瘀”密不可分?，F(xiàn)代醫(yī)家認為“毒”是肺痹發(fā)生的重要病理過程，故疾病起病隱匿，變化多端，遷延難愈。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究相符合。目前最新理論認為，肺臟的各個解剖結(jié)構(gòu)，包括氣道、黏膜及間質(zhì)均受到炎癥細胞的影響，甚至類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的肺間質(zhì)改變有可能先于關(guān)節(jié)表現(xiàn)，此類炎性細胞屬于中醫(yī)學(xué)理論中“毒”的范疇，在炎癥的反復(fù)刺激下，成纖維母細胞激活，膠原蛋白沉積而發(fā)病。基于對疾病的認識，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)家注重“補虛”與“祛邪”兼顧，以祛痰化瘀解毒通絡(luò)為主要治法，在臨床中取得了較好療效。對此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)家展開了豐富的研究，對中藥組方，成藥到中藥提取物等進行研究，通過臨床及實驗研究，試圖闡釋中醫(yī)藥治療肺痹有效的機制，取得了一定進展。

然而對于此類機制的研究尚處于起步階段，存在藥物質(zhì)控不詳，實驗樣本量不足，實驗設(shè)計不夠嚴謹，檢測指標不能完全體現(xiàn)通路機制等問題，至今仍缺少大樣本量、隨機、對照、雙盲的嚴謹科學(xué)實驗來系統(tǒng)論證藥物療效。期待更多生物分子學(xué)鄰域的精準研究來為中醫(yī)治療痹證提供更多實驗室證據(jù)，發(fā)揚中醫(yī)藥在治療肺痹中“減毒”“增效”，延緩疾病進展的巨大優(yōu)勢。