七味白術(shù)散通過調(diào)控腸道菌群改善2 型糖尿病胰島素抵抗的理論探討*

王文婷，郭良清

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是以胰島素抵抗或分泌缺陷導(dǎo)致的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，是我國常見慢性病之一。研究[1-3］表明，高糖高脂飲食破壞腸道菌群的生態(tài)平衡，造成腸道菌群失調(diào)、免疫力下降，這與胰島素抵抗密切相關(guān)。腸道菌群參與物質(zhì)代謝，為人體提供營養(yǎng)，在維持胃腸道生理功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及拮抗病原微生物等方面具有重要意義。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化，脾的運(yùn)化功能和腸道菌群對機(jī)體的代謝與免疫功能在一定程度上相吻合。七味白術(shù)散能夠健脾祛濕化濁，可通過調(diào)節(jié)乳酸菌維持胃腸道微生態(tài)平衡[4］，恢復(fù)機(jī)體新陳代謝，增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性，從而改善胰島素抵抗。

1 腸道菌群與T2DM

1.1 T2DM 患者腸道菌群的變化特點寄宿于人體內(nèi)的腸道細(xì)菌高達(dá)1×1014個，數(shù)量大，種類多。正常情況下，腸道菌群參與機(jī)體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、糖和脂肪代謝以及膽汁酸轉(zhuǎn)化，還可通過對腸上皮細(xì)胞的作用調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[5］。腸道菌群的構(gòu)成主要取決于飲食結(jié)構(gòu)和生活方式[6］，長期高糖高脂飲食破壞腸道微生態(tài)平衡。研究表明，糖尿病不同階段（糖耐量正常、糖尿病前期、T2DM）患者體內(nèi)腸道菌群的多樣性及數(shù)量有差異。ZHENG等[7］研究發(fā)現(xiàn)：T2DM 患者中厚壁菌門和梭狀芽胞桿菌的比例高于糖耐量正常組；糖尿病前期和T2DM 組與正常糖耐量組相比，β-類變形桿菌水平顯著升高。肥胖和消瘦T2DM患者腸道菌群的構(gòu)成也存在差異，T2DM肥胖患者擬桿菌門顯著增加，厚壁菌門和雙歧桿菌屬顯著下降[8］?？梢?，腸道菌群的改變與T2DM發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)可作為T2DM潛在危險信號和防治的重要靶點。

1.2 腸道菌群誘發(fā)T2DM 的作用機(jī)制腸道菌群的變化如何誘發(fā)T2DM 的作用機(jī)制尚不明確。目前研究認(rèn)為：腸道菌群通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、短 鏈 脂 肪 酸（short chain fatty acid，SCFA）及膽汁酸為介質(zhì)，參與糖代謝異常的發(fā)生。

1.2.1 LPS LPS 作為革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分，革蘭氏陰性菌溶解釋放的LPS 是引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子。腸道菌群失調(diào)使腸上皮屏障功能被破壞，腸道黏膜通透性增加，使更多的LPS透過腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)，引起代謝性內(nèi)毒素血癥而致胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。另外，LPS活化MAPK或者NK-κB 炎癥信號通路，導(dǎo)致炎癥因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素1β（inter leukin-1β，IL-1 β）釋放，炎癥因子通過影響胰島素受體底物磷酸化等胰島素信號傳導(dǎo)途徑，刺激產(chǎn)生胰島素抵抗和代謝紊亂[9］。

1.2.2 SCFA SCFA 是人結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵，產(chǎn)生人體內(nèi)不能分解的多糖，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFA 參與腸上皮細(xì)胞的能量供應(yīng)，并對維持腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道動力、調(diào)節(jié)免疫及抗炎效應(yīng)等有重要作用。研究[10］發(fā)現(xiàn)，SCFA 通過與腸內(nèi)分泌-細(xì)胞膜上存在的G 蛋白偶聯(lián)受體FFAR2 和FFAR3結(jié)合，促進(jìn)胃腸肽類激素酪酪肽（peptide yy，PYY）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌，促進(jìn)腸道的糖異生，降低胰島素的分泌。同時，GLP-1 可作用于人體中樞系統(tǒng)，產(chǎn)生飽腹感，抑制食欲，減輕體質(zhì)量[11］。腸道菌群紊亂可使SCFA水平降低，進(jìn)而影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

1.2.3 膽汁酸 膽汁酸作為膽汁的重要組成分，在脂肪代謝中起到重要作用。PERINO 等[12］發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可激活G 蛋白偶聯(lián)受體（TGR5），而TGR5 的激活對飲食誘導(dǎo)的T2DM有改善作用。VIREZE等[13］研究表明，厚壁菌門減少，糞便中次級膽汁酸水平下降，同時外周胰島素敏感性降低。由此可見，腸道菌群可以影響宿主膽汁酸的代謝以及血糖水平。

2 脾胃與腸道菌群的關(guān)系

脾胃位于人體中央，五行屬土，可消化水谷，化生營衛(wèi)，營衛(wèi)周流，營養(yǎng)全身。中醫(yī)脾胃與腸道菌群生理功能相似，一方面共同參與人體的消化吸收。脾胃為后天之本，氣血化生之源，主受納、腐熟，運(yùn)化水谷，產(chǎn)生的精微通過經(jīng)絡(luò)布散全身。作為“人類第二基因組”[14］的腸道微生態(tài)提供了多種人體所不具備的各種酶，幫助消化食物殘渣以及上皮細(xì)胞分泌的內(nèi)生黏液[15］，為宿主提供營養(yǎng)物質(zhì)與能量。在脾胃功能紊亂時，腸道有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌等數(shù)量明顯減少[16］，腸道菌群失調(diào)，會出現(xiàn)乏力、腹脹、便溏等癥狀。日久氣血化生不足，機(jī)體抵抗力下降，則變生他病。另外，腸道菌群紊亂會加重脾虛，腸道菌群代謝發(fā)生異常會產(chǎn)生濕熱、痰濁等邪實，有形之邪阻滯氣機(jī)，脾不升清，故脾虛濕困。另一方面，脾胃與腸道菌群共同參與人體的免疫功能調(diào)節(jié)，脾為之衛(wèi)[17］，具有保衛(wèi)機(jī)體，防御病邪的作用。衛(wèi)氣來源于水谷，能“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”，衛(wèi)氣的防御和溫煦功能與黏膜免疫及細(xì)胞免疫相似[18］，脾虛運(yùn)化失職，衛(wèi)氣得不到充養(yǎng)，衛(wèi)外不固，免疫力下降，易患疾病。腸道菌群對機(jī)體的免疫功能也發(fā)揮積極作用，現(xiàn)已證實，腸道菌群與血漿CD3、CD4 水平有關(guān)[19］，在保護(hù)黏膜屏障、抑制病原微生物及維持正常的免疫應(yīng)答等方面具有重要作用。

3 脾虛是T2DM胰島素抵抗的核心病機(jī)

T2DM 屬中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早指出消渴與脾的關(guān)系密切?！鹅`樞·本臟》篇言：“脾脆則善病消癉易傷?！睆堝a純言：“消渴一證，古有上、中、下之分，皆起于中焦而及于上下也?！逼⑽挥谥薪?，作為升降之樞紐，影響水谷精微的代謝，蓋脾主運(yùn)化，主升清，布散精，精微得運(yùn)，四肢百骸得以溫煦滋養(yǎng)，如《素問·玉機(jī)真臟論篇》云：“脾脈者，土也，孤臟，以灌四滂者也。”后世醫(yī)家也提出脾與消渴病關(guān)系密切，如施今墨先生指出：“血糖者，飲食所化之精微也，若脾失健運(yùn)，血中之精就不能輸布臟腑。”岳仁宋[20］教授認(rèn)為：“脾虛納運(yùn)失常，散精（血糖）無力，精（血糖）不歸正化，精聚成濁，壅滯經(jīng)絡(luò)血脈變生消渴諸證?！边^食肥甘厚味可使水谷精微在體內(nèi)堆積，形成肥胖，脂肪在內(nèi)臟聚集會誘發(fā)胰島素抵抗，引發(fā)T2DM[21］；另一方面可以損傷脾胃，使脾胃運(yùn)化失職，脾不散津，聚津生痰，形成痰濕，痰濕氣滯相搏，日久化熱，積聚為毒，變生百病，如《脾胃論》強(qiáng)調(diào)：“脾胃平則萬物安，病則萬物危?！碧穷悺⒅?、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)作為水谷精微依賴于脾的運(yùn)化，脾失健運(yùn)，水谷精微不能運(yùn)化，蓄積體內(nèi)則變生濁邪，所謂“離經(jīng)之精便是濁”，糖類不化導(dǎo)致胰島素抵抗。

4 健脾利濕為治療原則

健脾利濕法旨在恢復(fù)脾的運(yùn)化功能，如《素問·經(jīng)脈別論篇》記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精?！逼⒌墓δ芑謴?fù)，則氣血津液得以輸布代謝，固攝糖原循脈道而行，衛(wèi)氣正常運(yùn)行，則五臟六腑、四肢百骸得以充養(yǎng)。在方藥選擇時，一方面，選擇芳香輕清，醒脾化濕的藥物，以其芳香化濕祛濁；另一方面，予健脾益氣，培補(bǔ)脾土的藥物，如人參、茯苓、白術(shù)等，加強(qiáng)脾主升清之效，清氣得升，濁陰得降，布散精微，營衛(wèi)周流，生化得復(fù)。

腸道菌群通過“腸道菌群-宿主代謝”幫助宿主分解利用營養(yǎng)物質(zhì)的特點，正是“脾為胃行其津液”的具體表現(xiàn)。動物實驗研究[22］表明：健脾類方劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌等致病菌的生長均有抑制作用，對乳酸菌桿菌的生長有促進(jìn)作用。臨床試驗研究[23］表明：常用健脾方劑健脾益氣方可通過增加腸道中擬桿菌屬、乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量，改善T2DM 患者胃腸道微生物群落，改善糖耐量。健脾利濕法能改善脾虛患者腸道菌群構(gòu)成比、數(shù)量及多樣性，從而改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)內(nèi)外環(huán)境，使機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘，陰陽平衡”的狀態(tài)。

5 七味白術(shù)散是健脾利濕的代表方之一

七味白術(shù)散出自《小兒藥證直訣》，是治瀉止渴的良方[24］，方由四君子湯加藿香、葛根、木香組成?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補(bǔ)之?！逼呶栋仔g(shù)散一組以甘補(bǔ)之，如人參、白術(shù)、茯苓、甘草之四君子湯以健脾補(bǔ)中，助脾運(yùn)納，人參甘，微苦，補(bǔ)脾氣，助脾陽，生津止渴；白術(shù)味甘，補(bǔ)中焦，除濕利水道，升清陽而消水谷；茯苓味甘、淡、平，健脾、利水滲濕；甘草味甘、平，具有補(bǔ)脾益胃，通經(jīng)脈，益血氣之效。另一組辛溫醒脾以利濕，如藿香氣味芳香，醒脾健胃，調(diào)暢中焦氣機(jī)，又能安和五臟；木香辛苦溫，行胃氣以化濕調(diào)中，升清陽而降濁陰，使四君子湯補(bǔ)而不膩；葛根辛苦性涼，生津止渴，又升發(fā)清陽。本方集補(bǔ)、運(yùn)、升、降為一體，能行能守，升降和調(diào)，脾臟運(yùn)化順暢，氣血津液運(yùn)行，新陳代謝恢復(fù)，進(jìn)而改善胰島素抵抗，有效降糖。

6 七味白術(shù)散通過調(diào)控腸道菌群改善T2DM-IR

七味白術(shù)散對腸道微生態(tài)有很好的調(diào)節(jié)作用，為了明確其療效機(jī)制，多項基礎(chǔ)研究[25-26］采用菌群失調(diào)腹瀉模型小鼠，通過傳統(tǒng)中藥與超微中藥飲品治療后，提取小鼠腸道內(nèi)容物微生物宏基因組DNA，建立16S rRNA 基因文庫進(jìn)行測序，明確了七味白術(shù)散能夠促進(jìn)乳酸菌、酵母菌、雙歧桿菌等有益菌的生長，抑制金黃色葡糖球菌、大腸桿菌等致病菌的生長，恢復(fù)實驗動物腸道微生態(tài)平衡。蒲俊安等[27］采用擴(kuò)增核糖體DNA 限制性酶切片段分析（ARDRA）技術(shù)，研究七味白術(shù)散對菌群失調(diào)小鼠腸道菌群多樣性的影響，證實了七味白術(shù)散能夠增加腸道菌群多樣性。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實：七味白術(shù)散中，人參皂苷和人參多糖對腸道益生菌具有促進(jìn)作用，皂苷類可通過提高胃腸道免疫力增強(qiáng)抗菌抗病毒能力[28］；白術(shù)的有效成分白術(shù)多糖和茯苓有效成分茯苓多糖可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力，間接調(diào)整腸道微生態(tài)；葛根提取物葛根素能增加腸道乳酸桿菌及雙歧桿菌的數(shù)量，從而調(diào)控腸道菌群代謝碳水化合物的能力[29］；藿香具有良好的調(diào)節(jié)腸運(yùn)動，可保護(hù)腸屏障功能；木香有效成分對方鏈球菌和金黃色葡萄球菌具有抑菌效果。由此可見，七味白術(shù)散對腸道的作用是多途徑、多靶點的，可通過促進(jìn)益生菌的生長，阻止病原菌對腸道的入侵，維持腸道微生態(tài)平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)消化，緩解炎癥因子的釋放，改善IR。

7 小結(jié)

基于腸道菌群認(rèn)識糖尿病的發(fā)病機(jī)制，中醫(yī)中藥與腸道菌群的相互作用在防治T2DM 方面會有更廣闊的發(fā)展前景。七味白術(shù)散可以通過調(diào)控小鼠小腸黏膜上皮IFN-α、白細(xì)胞介素4及白細(xì)胞介素10 腸道免疫環(huán)境，抑制腸道炎癥?，F(xiàn)代臨床及實驗研究證實：七味白術(shù)散治療T2DM 具有明顯療效，能夠緩解糖尿病模型大便性狀，今后的研究重點可以從“腸道菌群-宿主代謝”改善IR 為切入點，深入研究其作用靶點及機(jī)制，為七味白術(shù)散治療T2DM提供理論依據(jù)。