維生素C 聯(lián)合依托咪酯對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后氧化應(yīng)激及炎癥因子水平的影響

陳慧霞 陳永學(xué) 王新波 呂航宇 段靜輝 甄書青

隨著我國(guó)逐漸步入人口老齡化社會(huì)，膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率也在逐年提升，作為一種致殘率較高的疾病，嚴(yán)重威脅病人的生活質(zhì)量和身心健康［1-2］。膝骨關(guān)節(jié)炎一旦發(fā)展至終末期，采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療是最有效的方式［3］。止血帶可以降低術(shù)中出血量和輸血率，無(wú)血的手術(shù)視野也有利于醫(yī)生精準(zhǔn)操作從而在一定程度上避免損傷神經(jīng)血管，因此在臨床上被廣泛應(yīng)用［4］。然而有研究表明，長(zhǎng)時(shí)間使用止血帶會(huì)造成壓迫，在松止血帶恢復(fù)供血時(shí)，血液中過(guò)多的自由基會(huì)攻擊恢復(fù)供血的組織內(nèi)細(xì)胞，并造成組織損傷，即缺血再灌注損傷，術(shù)后具體特征是下肢麻木、腫脹、疼痛、輕度下肢壞死和軟組織損傷，嚴(yán)重影響病人術(shù)后恢復(fù)［5-6］。

依托咪酯是一種常見(jiàn)的非巴比妥類靜脈鎮(zhèn)靜藥物，具有起效快、作用時(shí)間短、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)特性影響小的特點(diǎn)［7］。已有研究證實(shí)在下肢骨折手術(shù)過(guò)程中使用依托咪酯維持鎮(zhèn)靜，能夠?qū)怪寡獛碌娜毖俟嘧p傷，并降低術(shù)后麻醉并發(fā)癥的發(fā)生率［5］。Li等［5］的研究顯示，在下肢骨折手術(shù)中使用依托咪酯維持鎮(zhèn)靜，可有效維持骨折缺血再灌注損傷后血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，抑制炎癥因子的釋放，降低術(shù)后麻醉并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，依托咪酯對(duì)部分病人的作用有限。維生素C作為一種抗氧化劑，在抗氧化應(yīng)激、協(xié)助炎癥性疾病的消炎及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等方面具有強(qiáng)大作用，已被證實(shí)可減緩嚴(yán)重?zé)齻?、膿毒癥等疾病的進(jìn)展。有研究［8］表明，口腔頜面部腫瘤病人術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，滴注維生素C 對(duì)降低病人術(shù)后的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)十分有效，并可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，目前還鮮有研究報(bào)道維生素C聯(lián)合依托咪酯對(duì)下肢缺血再灌注損傷的影響。

本研究通過(guò)觀察維生素C聯(lián)合依托咪酯對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人氧化應(yīng)激及炎癥因子水平的影響，探討二者聯(lián)合使用對(duì)于缺血再灌注損傷的影響，旨在為臨床應(yīng)用提供一定參考價(jià)值。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為25～75周歲；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為18.5～27.9 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能障礙者；②對(duì)麻醉藥物過(guò)敏者或有麻醉禁忌證；③術(shù)前1周應(yīng)用過(guò)氧化劑、抗氧化劑或糖皮質(zhì)激素者；④患有下肢血管疾病或凝血功能異常者；⑤具有依托咪酯使用禁忌證。

本研究所有流程均符合赫爾辛基宣言，得到了邯鄲市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有病人均自愿參與研究，并簽署了紙質(zhì)版知情同意書。

二、一般資料

納入2020 年6 月至2021 年12 月于我院行擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的70 例病人，其中男31 例，女39 例，平均年齡為65.66 歲。按隨機(jī)數(shù)字表法平均分為兩組，觀察組和對(duì)照組各35例。

三、方法

（一）麻醉方法

麻醉誘導(dǎo)：觀察組病人給予瑞芬太尼注射液0.2～0.3 μg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，咪達(dá)唑侖注射液0.05～0.10 mg/kg 及依托咪酯0.2～0.4 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；對(duì)照組病人給予瑞芬太尼注射液0.2～0.3 μg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，咪達(dá)唑侖注射液0.05～0.10 mg/kg 及 丙泊酚1～2 mg/kg 進(jìn)行麻 醉 誘導(dǎo)。術(shù)中維持：對(duì)照組采用連續(xù)微量靜脈泵注丙泊酚2～4 mg/kg/h、瑞芬太尼0.10～0.25 μg/kg/min 進(jìn)行術(shù)中麻醉維持；觀察組采用連續(xù)微量靜脈泵注依托咪酯0.3～0.4 mg/kg/h、瑞芬太尼0.1～0.25 μg/kg/min進(jìn)行術(shù)中麻醉維持；兩組同時(shí)進(jìn)行腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)，BIS 值控制在40～60。然后對(duì)一側(cè)橈動(dòng)脈進(jìn)行穿刺置管，并進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)脈血壓的測(cè)定。術(shù)中止血帶壓設(shè)定為＜300 mmHg。兩組病人均在麻醉誘導(dǎo)前行超聲引導(dǎo)下?lián)Q膝側(cè)股神經(jīng)阻滯（0.33%羅哌卡因30 mL），手術(shù)結(jié)束前20 min給予非甾體類抗炎藥（酮咯酸氨丁三醇）0.5 mg/kg。待病人蘇醒后，將氣管導(dǎo)管拔除后送入復(fù)蘇室，等待完全蘇醒時(shí)即送返病房。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用多模式鎮(zhèn)痛方式對(duì)病人疼痛進(jìn)行緩解。

（二）干預(yù)藥物

觀察組病人在麻醉誘導(dǎo)前10 min、術(shù)中麻醉維持時(shí)、手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后12 h 分別予維生素C 注射液0.5 g（湖北天圣藥業(yè)有限公司），用0.9%氯化鈉稀釋至10 mL，然后將其緩慢注射至中心靜脈。對(duì)照組病人在同樣的時(shí)間點(diǎn)靜脈注射10 mL 0.9%氯化鈉注射液。

（三）氧化應(yīng)激及炎癥因子指標(biāo)的測(cè)定

于術(shù)前（T0）、術(shù)畢麻醉停止前（T1）、術(shù)后1 d（T2）、術(shù)后3 d（T3）、術(shù)后5 d（T4）這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別抽取病人的外周靜脈血5 mL。離心后，留取上層血清，儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱中保存待用。SOD 的活性采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)；丙二醛（MDA）的含量采用硫代巴比妥酸比色法測(cè)定；腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6 的水平應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定。

（四）一般資料的收集

收集并記錄病人的年齡、性別、BMI、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、止血帶使用時(shí)間、氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間，記錄病人術(shù)中是否發(fā)生低血壓、高血壓，術(shù)后是否出現(xiàn)惡心嘔吐、蘇醒期躁動(dòng)、蘇醒延遲等情況。當(dāng)術(shù)中血壓降低幅度超過(guò)麻醉前20%或收縮壓降低至80 mmHg以下時(shí)即定義為低血壓；當(dāng)術(shù)中血壓升高超過(guò)麻醉前20%或超過(guò)160/95 mmHg時(shí)則定義為高血壓。采用疼痛視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale，VAS）對(duì)所有病人的術(shù)后1、3、5 d的疼痛程度進(jìn)行評(píng)分。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

參考已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)［5］，采用PASS 11.0.7（NCSS公司，美國(guó)）軟件估算樣本量。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過(guò)程采用SPSS 22.0 軟件（IBM 公司，美國(guó)）進(jìn)行。采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述符合正態(tài)分布的定量資料，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組間數(shù)據(jù)，采用Bonferroni 校正對(duì)同組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行兩兩比較。采用頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行組間進(jìn)行比較。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

觀察組中有1例病人于術(shù)前要求退出手術(shù)并出院，因此，最終觀察組納入34例，對(duì)照組納入35例。兩組病人的年齡、性別、BMI、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間及止血帶使用時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。

表1 兩組病人一般資料的比較

二、兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

兩組病人在T0 和T1 時(shí)間點(diǎn)時(shí)，SOD 和MDA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在T2、T3、T4 時(shí)間點(diǎn)，觀察組的SOD 水平顯著高于對(duì)照組，而MDA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1、2）；從T0到T4，SOD水平變化趨勢(shì)為先降低，然后在T4 升高，MDA 水平變化趨勢(shì)為先升高，然后在T4降低。

圖1 兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)SOD水平的比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05）

三、兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子水平的比較

兩組病人在T0的TNF-α和IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在T1、T2、T3、T4 時(shí)間點(diǎn)，觀察組的TNF-α和IL-6水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖3、4）。從T0 到T4 的TNF-α和IL-6水平變化趨勢(shì)為先升高，然后在T3逐漸降低。

圖2 兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)MDA水平的比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05）

圖3 兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α水平的比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05）

圖4 兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)IL-6水平的比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05）

四、兩組病人拔管時(shí)間及不良反應(yīng)的比較

觀察組和對(duì)照組病人的拔管時(shí)間分別為（14.53±3.68）min、（15.17±3.75）min，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各種不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組病人不良反應(yīng)的比較［例（%）］

五、兩組病人術(shù)后疼痛評(píng)分的比較

觀察組術(shù)后1 d 和3 d 的VAS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組間的術(shù)后5 d 的疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著時(shí)間的推移，兩組的VAS評(píng)分都逐漸降低（圖5）。

圖5 兩組病人術(shù)后VAS評(píng)分的比較（與對(duì)照組比較，*P＜0.05）

討 論

本研究結(jié)果顯示聯(lián)合使用維生素C 注射液和依托咪酯在降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的氧化應(yīng)激水平、炎癥反應(yīng)、不良反應(yīng)和術(shù)后疼痛程度中具有重要意義。因此，維生素C 聯(lián)合依托咪酯對(duì)預(yù)防下肢缺血再灌注導(dǎo)致的相關(guān)損傷具有一定預(yù)防作用，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究比較了兩組病人5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清SOD、MDA 活性和炎癥因子水平。SOD 是一種來(lái)源于細(xì)胞的活性物質(zhì)，具有抗氧化作用，是機(jī)體氧自由基清除體系的重要成員，可消除代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)。MDA 是氧自由基代謝生成的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，反映組織細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷程度。氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)是相輔相成的，可相互影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組病人術(shù)后1～5 d 的血清SOD 活性均顯著高于對(duì)照組病人，而MDA 水平在術(shù)后1～5 d顯著低于對(duì)照組。缺血再灌注損傷也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子的釋放增加，加重對(duì)機(jī)體的損害。我們的研究結(jié)果顯示，在術(shù)后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，觀察組的TNF-α和IL-6水平均顯著低于對(duì)照組。這一結(jié)果提示，維生素C注射液聯(lián)合依托咪酯可有效降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)。有研究［9-11］顯示依托咪酯在心血管疾病病人麻醉下手術(shù)時(shí)具有較好的保護(hù)作用，在常規(guī)臨床劑量下，無(wú)論有無(wú)心臟病，心率、平均動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔形壓、中心靜脈壓、心臟指數(shù)等指標(biāo)間的差異幾乎不明顯。Jafarova等［12］的研究證實(shí)在睪丸扭曲前給予依托咪酯對(duì)睪丸缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用，但效果較為一般。最近的研究［13］顯示，對(duì)于心臟手術(shù)病人，術(shù)中靜脈注射維生素C 能夠有效清除氧自由基，降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率，明顯改善病人肺功能。李小松等［14］的研究表明，靜脈滴注維生素C 注射液能有效減少經(jīng)腹子宮肌瘤切除術(shù)的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及住院時(shí)間，這得益于維生素C 在凝血方面的功能。熊苗苗等［15］的研究表明，腹腔鏡全子宮切除術(shù)中靜脈應(yīng)用維生素C能夠減少術(shù)后非切口痛的發(fā)生率，促進(jìn)病人術(shù)后早期康復(fù)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是觀察組還是對(duì)照組，SOD 活性從T0 到T4 的變化趨勢(shì)為先降低再升高，MDA 水平從T0 到T4 的變化趨勢(shì)為先升高再降低，TNF-α和IL-6水平從T0到T4的變化趨勢(shì)為先升高，然后在T3 點(diǎn)逐漸降低。因此我們推斷，術(shù)后前3 d由于手術(shù)創(chuàng)傷以及止血帶引發(fā)缺血再灌注損傷造成機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)逐漸增強(qiáng)，而3 d后病人的機(jī)體的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)逐漸降低，因此氧化應(yīng)激與炎癥指標(biāo)也趨于正常，這與之前的研究報(bào)道的結(jié)果［4］類似。除此以外，我們發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，兩組術(shù)后VAS 評(píng)分都逐漸降低，但相較于對(duì)照組，觀察組病人術(shù)后1、3 d的評(píng)分顯著降低，這一結(jié)果提示，維生素C 注射液聯(lián)合依托咪酯可有效降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的術(shù)后疼痛程度。

然而，本研究還存在一些不足之處。首先，本研究所有研究對(duì)象均來(lái)自同一家醫(yī)院，可能存在選擇偏倚。其次，本研究分析的氧化應(yīng)激和炎癥因子指標(biāo)不夠全面。在未來(lái)的研究中，我們會(huì)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，探究更多氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子的水平，以獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

綜上所述，維生素C 注射液聯(lián)合依托咪酯可有效降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)，減小缺血再灌注損傷的影響，降低術(shù)后疼痛程度。