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    結(jié)膜下注射曲安奈德治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的Meta分析

    2022-12-07 04:50:48徐達(dá)華
    國際眼科雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:葡萄膜體腔結(jié)膜

    徐達(dá)華,朱 婷,陳 梅

    0引言

    葡萄膜炎(uveitis)是一組累及虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜、玻璃體、視網(wǎng)膜的炎癥性疾病,可發(fā)生于各個(gè)年齡階段,病因復(fù)雜,治療棘手,病情常反復(fù)發(fā)生,未得到及時(shí)治療常導(dǎo)致失明,發(fā)病率超過50/10萬人[1]。葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫(uveitis macular edema, UME)是導(dǎo)致葡萄膜炎患者視力下降的主要原因,發(fā)生率約30%,各種類型葡萄膜炎均可發(fā)生。根據(jù)病因可以分為感染性和非感染性。感染性葡萄膜炎的常見病因有病毒、結(jié)核桿菌、弓形蟲等。非感染性葡萄膜炎最為常見,包括三種類型:特定類型的葡萄膜炎、特發(fā)性葡萄膜炎、伴有全身疾病的葡萄膜炎。

    非感染性葡萄膜炎目前主要治療方法有糖皮質(zhì)激素[地塞米松、曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、地塞米松植入劑等]、免疫抑制劑(阿達(dá)木單抗)、非甾體類抗炎藥、抗VEGF藥物、玻璃體視網(wǎng)膜切除術(shù)、乙酰唑胺、腫瘤壞死因子、中藥等[2-4]。糖皮質(zhì)激素是治療葡萄膜炎經(jīng)典的藥物之一,是治療非感染性葡萄膜炎的首選藥物,效果顯著,并發(fā)癥少[5]。常見的類型有TA、氟輕松玻璃體腔緩釋劑植入物、地塞米松植入劑(DEX),以TA使用最為廣泛。TA的常見給藥方式包括球后注射、Tenon囊下注射、結(jié)膜下注射、玻璃體腔注射。近些年有研究表明在治療非感染性葡萄膜炎時(shí),結(jié)膜下注射TA比玻璃體腔注射TA的效果更佳,且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。我們旨在比較結(jié)膜下注射TA與玻璃體腔注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的有效性和安全性,并為非感染性葡萄膜炎的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    1對(duì)象和方法

    1.1對(duì)象檢索前在PROSPERO進(jìn)行注冊(cè)(CRD42022324039)。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)、Cochrane圖書館、Web of Science,檢索時(shí)間從建庫至2022-05。中文檢索詞為葡萄膜炎、黃斑水腫、曲安奈德、結(jié)膜下注射。英文檢索詞為uveitis、macular edema、triamcinolone acetonide、subconjunctival injection。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。當(dāng)標(biāo)題和(或)摘要符合檢索詞時(shí),仔細(xì)分析摘要并排除不相關(guān)研究,必要時(shí)進(jìn)行全文閱讀。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷為非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫者;(2)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用結(jié)膜下注射TA,對(duì)照組采用玻璃體腔注射TA。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)感染性葡萄膜炎繼發(fā)的黃斑水腫;(2)治療前6mo內(nèi)接受過球周或球內(nèi)注射TA者;(3)在注射曲安奈德的同時(shí)加大口服糖皮質(zhì)激素級(jí)免疫抑制劑者;(4)未設(shè)置對(duì)照組的研究;(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、無法獲取全文的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn);(6)綜述、病例報(bào)告。

    1.2方法

    1.2.1數(shù)據(jù)提取(1)一般資料:作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)設(shè)計(jì);(2)研究特征:原始研究病例數(shù)、平均年齡、治療方法、隨訪時(shí)間;(3)結(jié)果:最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness, CMT)、總有效率、不良反應(yīng)(adverse events)。

    療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]:(1)顯效:OCT檢查顯示黃斑水腫消退,CMT恢復(fù)正常,視力提高2行以上,F(xiàn)FA顯示滲漏消失;(2)有效:OCT檢查顯示黃斑水腫減輕,CMT降低,視力提高1~2行;(3)無效:CMT無變化,視力未改變,F(xiàn)FA顯示滲漏不變甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%。

    1.2.2質(zhì)量評(píng)估采用Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià),從隨機(jī)方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數(shù)這3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),采用0~5分記錄法,≤2分定義低質(zhì)量研究,≥3分則為高質(zhì)量研究[7]。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用Review Manager 5.4和Stata15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。二分類變量采用OR及其95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)量為異質(zhì)指數(shù)(I2)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10,I2<50%,則納入的各項(xiàng)研究無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.10,I2<50%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若納入的研究因方法學(xué)不一而導(dǎo)致存在明顯異質(zhì)性時(shí),去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析,如未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源,進(jìn)而采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)結(jié)果用Z值表示,根據(jù)Z值得到對(duì)應(yīng)P值。發(fā)表偏倚分析采用Stata15.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)95篇,其中CNKI 13篇,維普數(shù)據(jù)庫10篇,萬方數(shù)據(jù)庫13篇,CBM 10篇,PubMed 3篇,Web of Science 13篇,EMBASE 31篇,Cochrane圖書館2篇。去重后得到55篇,經(jīng)閱讀提名、摘要、全文后排除47篇,最終納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析(試驗(yàn)組337眼、對(duì)照組337眼)。所有納入的文獻(xiàn)均為RCT,均為單中心研究、中文研究,見圖1,表1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果。

    2.2納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究按照J(rèn)adad量表進(jìn)行評(píng)價(jià),從隨機(jī)方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數(shù)這3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),采用0~5分記錄法,≤2分定義低質(zhì)量研究,≥3分則為高質(zhì)量研究[7]。

    2.3Meta分析結(jié)果

    2.3.1兩組患者治療后BCVA的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)研究[8-15]中有6項(xiàng)報(bào)了BCVA的情況,其中1項(xiàng)[11]采用國際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力表進(jìn)行表示,5項(xiàng)[9, 10, 13-15]采用五分記錄法表示,因樣本之間的國際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力和五分記錄法,無法轉(zhuǎn)換,無法進(jìn)行合并,故最終只納入5項(xiàng)進(jìn)行Meta分析。各研究之間無異質(zhì)性(I2=0%,P=1.00),故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.81,95%CI:0.60~1.01,P<0.0001),試驗(yàn)組結(jié)膜下注射TA改善視力方面的效果明顯優(yōu)于玻璃體腔注射TA組,見圖2。

    圖2 兩組患者治療后BCVA的Meta分析結(jié)果。

    2.3.2兩組患者治療后CMT的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)研究中有6項(xiàng)[9-11, 13-15]報(bào)告了治療后3mo患者CMT的情況,各研究之間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.98),故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-48.35,95%CI:-58.82~-37.88,P<0.0001),試驗(yàn)組結(jié)膜下注射TA在降低CMT的效果優(yōu)于玻璃體腔注射TA組,見圖3。

    圖3 兩組患者治療后CMT的Meta分析結(jié)果。

    2.3.3兩組患者治療后總有效率的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)中共有7項(xiàng)[8-12, 14-15]研究報(bào)道了治療總有效率的情況,各研究之間無異質(zhì)性(I2=6%,P=0.38),故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.88,95%CI:2.32~6.52,P<0.0001),結(jié)膜下注射TA治療有效的例數(shù)優(yōu)于玻璃體腔注射TA組,見圖4。

    圖4 兩組患者治療后總有效率的Meta分析結(jié)果。

    2.3.4兩組患者治療后不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)[8-12, 14-15]報(bào)道了兩組治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫不良反應(yīng)發(fā)生情況,各研究之間無異質(zhì)性(I2=26%,P=0.23),故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.45,95%CI:0.32~0.62,P<0.0001),結(jié)膜下注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的不良反應(yīng)發(fā)生情況低于玻璃體腔藥物注射組,見圖5。

    圖5 兩組患者治療后不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果。

    2.4敏感性分析與發(fā)表偏倚分析通過合并效應(yīng)量觀察各指標(biāo)的變化進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示,BCVA、CMT、有效率、不良反應(yīng)分析的結(jié)果均較穩(wěn)定。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示:治療后總體有效率存在發(fā)表偏倚(P=0.033),見圖6;BCVA、CMT、不良反應(yīng)三個(gè)效應(yīng)量均不存在發(fā)表偏倚(P=0.384、0.395、0.69),見圖7~9。

    圖6 有效率的Egger檢驗(yàn)。

    圖8 CMT的Egger檢驗(yàn)。

    圖9 BCVA的Egger檢驗(yàn)。

    3討論

    非感染性葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,多數(shù)認(rèn)為是各種炎癥因子介導(dǎo)、補(bǔ)體系統(tǒng)參與的一系列免疫反應(yīng),主要包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(如IL-17)、前列腺素、組胺、白三烯、血小板活化因子等,這些炎癥因子共同作用對(duì)血視網(wǎng)膜屏障造成嚴(yán)重破壞[16-19]。非感染性葡萄膜炎可以導(dǎo)致多種并發(fā)癥,如黃斑水腫、白內(nèi)障、青光眼、周邊視網(wǎng)膜增殖等[20]。以黃斑水腫較為多見,且易反復(fù)發(fā)生,預(yù)后差,最終導(dǎo)致視力下降。葡萄膜炎的治療方式多種多樣,主要以藥物治療為主,其中糖皮質(zhì)激素最為常用,持續(xù)作用時(shí)間久,是治療感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的一線用藥[21],TA是其代表藥物。曲安奈德是一種非天然的長效糖皮質(zhì)激素,其脂溶性較好。主要的作用機(jī)制有:通過抑制前列腺素的合成、分泌,到達(dá)抗炎和抑制細(xì)胞免疫的作用;抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張,改善血視網(wǎng)膜屏障功能,減少蛋白質(zhì)及其他大分子等物質(zhì)的滲出[22];減弱細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)及過敏反應(yīng),阻礙原發(fā)免疫的進(jìn)展[23];抑制色素上皮細(xì)胞增殖及成纖維細(xì)胞分化,從而促使組織抗炎能力增強(qiáng)[24];緩解內(nèi)毒素的損傷,同時(shí)可促進(jìn)黃斑水腫及滲出物的吸收,改善患者癥狀[10, 25-26]。主要的并發(fā)癥包括青光眼和白內(nèi)障。

    為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)膜下注射TA與玻璃體腔注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的有效性、安全性,本研究對(duì)國內(nèi)外公認(rèn)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,最終納入8項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究,其中結(jié)膜下注射TA組337眼,玻璃體腔注射TA組337眼。分析結(jié)果表明:術(shù)后3mo隨訪發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射TA組,在提高BCVA、降低CMT、總體有效率方面均優(yōu)于玻璃體腔注射TA組,且不良反應(yīng)發(fā)生率更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且Meta分析結(jié)果表明在合并4個(gè)效應(yīng)量時(shí),異質(zhì)性較低,敏感性分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定可靠,治療后總體有效率存在發(fā)表偏倚(P=0.033),BCVA、CMT、不良反應(yīng)三個(gè)效應(yīng)量無明顯發(fā)表偏倚(P=0.384、0.395、0.69)。

    相對(duì)于玻璃體腔注射TA,結(jié)膜下注射TA也可直接作用于眼部,術(shù)后3mo復(fù)查發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射TA也可減輕眼內(nèi)炎癥、改善視力、改善黃斑水腫。結(jié)膜下注射TA的作用途徑是通過結(jié)膜血管及角膜緣血管吸收進(jìn)入眼內(nèi),繼而發(fā)揮抗炎作用,需要的TA劑量更小,因此白內(nèi)障、高眼壓等并發(fā)癥發(fā)病率相對(duì)也較低;結(jié)膜下注射TA的操作過程在直視下完成,易于掌握,創(chuàng)傷小,操作相關(guān)并發(fā)癥較少[27]。玻璃體腔注射TA作用途徑是TA直接進(jìn)入玻璃體腔發(fā)揮抗炎作用,操作相對(duì)復(fù)雜,手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較多,最嚴(yán)重的并發(fā)癥為眼內(nèi)炎。球后注射TA需要更加嚴(yán)謹(jǐn),進(jìn)針位置、角度、深度均需控制得當(dāng),否則可能引起眼心反射、眼外肌麻痹、球后出血、眼球穿通傷的嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見結(jié)膜下注射TA可以起到同樣的抗炎作用,持續(xù)作用時(shí)間均在3mo以上,且操作簡易,并發(fā)癥少。

    本Meta分析主要存在以下不足之處:(1)樣本量比較小,雖然進(jìn)行了全面的檢索,但是符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少,將來需要納入大樣本的研究;(2)所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),研究地點(diǎn)均在中國;(4)不同的研究使用的TA劑量有區(qū)別,可能在導(dǎo)致一定程度的偏倚;(5)總體有效率存在發(fā)表偏倚;納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高。

    綜上所述,對(duì)現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行合并后發(fā)現(xiàn),在治療非感染性葡萄膜炎時(shí),結(jié)膜下注射TA在提高BCVA、降低CMT、總體有效率方面的效果優(yōu)于玻璃體腔注射TA,且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。未來仍需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。

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