慢性眼部移植物抗宿主病相關(guān)干眼的研究與治療現(xiàn)狀

梁 媛，徐 哲

0引言

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是一種治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法，allo-HSCT術(shù)后的主要并發(fā)癥為移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)。其中，眼部移植物抗宿主病(ocular graft-versus-host disease，oGVHD)是造血干細(xì)胞移植后影響患者的最常見和長期并發(fā)癥之一。雖然很常見，但目前并沒有廣泛接受的指南可用于其管理，也沒有完全令人滿意的治療方案。oGVHD的預(yù)防性治療策略尚未開發(fā)，通常是在發(fā)生了永久性的眼部組織變化和表面損傷后根據(jù)癥狀開始治療[1]。oGVHD可影響眼表系統(tǒng)的所有組織結(jié)構(gòu)，包括淚腺和瞼板腺、角膜、結(jié)膜、眼瞼、鼻淚管和淚液。眼睛干澀、分泌物增加、畏光和流淚是慢性oGVHD最常見的癥狀。oGVHD相關(guān)干眼是一個(gè)多因素的過程，涉及淚腺和結(jié)膜的破壞和纖維化，導(dǎo)致淚膜缺乏和不穩(wěn)定[2]。嚴(yán)重的干眼、持續(xù)的炎癥和(或)視力喪失對(duì)患者的生活質(zhì)量及日常活動(dòng)能力造成了極其嚴(yán)重的影響[3]?？紤]到現(xiàn)在移植受者的數(shù)量不斷增加，預(yù)計(jì)在不久的將來會(huì)有更多的GVHD患者。因此，如何緩解癥狀以提高患者生存質(zhì)量是當(dāng)務(wù)之急，然而，目前針對(duì)oGVHD暫無特效藥物，臨床治療主要集中在潤滑和控制引流、淚液蒸發(fā)和眼表炎癥。oGVHD除眼表的損害外，還可導(dǎo)致白內(nèi)障，影響眼后節(jié)，引起葡萄膜炎、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管異常改變、視網(wǎng)膜出血、視盤水腫等，但其發(fā)生率顯著低于眼表病變[4]，本文主要就oGVHD及其相關(guān)干眼的現(xiàn)階段治療現(xiàn)狀及未來展望進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)

常見的血液系統(tǒng)腫瘤主要包括各類白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及惡性淋巴瘤。根據(jù)中國國家癌癥中心2015年數(shù)據(jù)，血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤前十位，隨著血液系統(tǒng)疾病研究取得的進(jìn)步，部分血液惡性腫瘤患者5a生存期上升至60%～90%[5]。allo-HSCT被普遍用于治療惡性血液系統(tǒng)疾病，多數(shù)allo-HSCT治療可較大程度延長患者的生命周期，但allo-HSCT治療后患者發(fā)生GVHD的概率仍然很高，既便是從匹配相容性較高的親屬獲得供體進(jìn)行移植，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的發(fā)病率也將近50%[6]。allo-HSCT術(shù)后30%～60%的患者會(huì)發(fā)生慢性oGVHD[7]。

2 oGVHD的發(fā)病機(jī)制

一般來說，GVHD發(fā)展的第一階段是組織損傷引起的早期炎癥，第二階段是慢性炎癥引起的胸腺損傷及B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫失調(diào)，最終導(dǎo)致組織纖維化[8]。oGVHD患者的眼表炎癥及淚腺纖維化可導(dǎo)致淚液分泌不足，淚液缺乏，淚膜不穩(wěn)定[9]。就病理生理學(xué)而言，目前認(rèn)為主要是T細(xì)胞相關(guān)的炎癥過程、細(xì)胞凋亡和纖維化導(dǎo)致干眼等眼表疾病的發(fā)生[10]。Th1相關(guān)的趨化因子已在cGVHD患者的結(jié)膜中得到鑒定[11]。Th1細(xì)胞亞群在急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)的發(fā)病中起關(guān)鍵作用，而Th2細(xì)胞可能在cGVHD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[12]。外周血干細(xì)胞(PBSC)已經(jīng)在很大程度上取代了骨髓用于自體移植和多數(shù)異體移植，但PBSC中含有T細(xì)胞，可以增加GVHD的發(fā)病率，延長其病程[13]。因此，GVHD的預(yù)防性治療通常針對(duì)供體T細(xì)胞耗竭及其活性的干擾或其增殖的抑制[2，14-15]。

oGVHD的發(fā)生是多因素共同作用所致，包括瞼板腺功能障礙、免疫抑制治療和allo-HSCT術(shù)后的化療引起的眼部毒性的綜合作用[16]。淚腺是oGVHD發(fā)病的重要眼部靶點(diǎn)[17]。淚腺纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生是oGVHD的特征。組織學(xué)研究顯示，淚腺廣泛破壞，淚腺小管泡狀腺和導(dǎo)管組織萎縮及纖維化，CD34+間質(zhì)成纖維細(xì)胞增多，伴輕度淋巴細(xì)胞浸潤，這種結(jié)膜和淚腺的破壞及其纖維化的多因素疾病過程導(dǎo)致淚液分泌減少和淚液缺乏狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致干燥性角結(jié)膜炎(KCS)[2，15]。Hayashi等[18]在1例同時(shí)存在急性和慢性oGVHD癥狀的重疊綜合征患者的結(jié)膜上采集的假膜組織進(jìn)行病理觀察，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤、纖維蛋白樣變性、成纖維細(xì)胞和紡錘形細(xì)胞及纖維化，這也證實(shí)了oGVHD的病理變化。與未發(fā)生纖維化的眼睛相比，發(fā)生瞼板下纖維化的眼睛具有更嚴(yán)重的干眼表現(xiàn)，且結(jié)膜麗絲胺綠染色也與瞼板腺纖維化程度具有顯著的相關(guān)性，瞼板腺纖維化程度越重，結(jié)膜麗絲胺綠染色評(píng)分越高[19]。Shimizu等[20]研究證實(shí)oGVHD患者的眼表微生物比非oGVHD患者和對(duì)照組(無干眼或其它眼表疾病)的更多樣化，表明微生物的交替也參與了慢性oGVHD的致病過程。

3 oGVHD的診斷和嚴(yán)重程度評(píng)判指標(biāo)

慢性oGVHD患者大多有嚴(yán)重的眼表疾病，可累及淚腺、結(jié)膜、眼瞼和角膜。干眼是oGVHD的標(biāo)志性表現(xiàn)，oGVHD相關(guān)干眼患者常具有瞼板腺萎縮、結(jié)膜瘢痕、淚小點(diǎn)自發(fā)性閉塞和瞼球黏連等特征性表現(xiàn)。目前，對(duì)于oGVHD相關(guān)干眼的診斷國內(nèi)外還未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者對(duì)于干眼的診斷方式和干眼程度的評(píng)判指標(biāo)進(jìn)行了研究，已有研究確定了用于建立oGVHD的診斷和反應(yīng)評(píng)估的可靠測試，如某些淚液細(xì)胞因子，包括細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM-1)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-7和表皮生長因子(EGF)等，上述細(xì)胞因子有望成為新的慢性oGVHD診斷標(biāo)志物和作為反應(yīng)慢性oGVHD嚴(yán)重程度的指標(biāo)[21]。另有一種新的客觀的數(shù)字圖像分析技術(shù)可用于干眼中角膜染色的定量評(píng)估和形態(tài)學(xué)特征觀察，可用于鑒別干燥綜合征和oGVHD[22]。也有相關(guān)研究證實(shí)，角膜熒光素染色和眼部癥狀而非Schirmer試驗(yàn)可作為慢性oGVHD對(duì)治療反應(yīng)的指標(biāo)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，淚液中血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的水平對(duì)鑒別同種異體干細(xì)胞移植后的oGVHD具有重要意義[24]。另有研究報(bào)告了oGVHD患者的淚液蛋白質(zhì)組學(xué)特征，并確定了許多獨(dú)特的在oGVHD患者淚液中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，證明了淚液蛋白質(zhì)可作為oGVHD生物標(biāo)志物的潛力[25]。

4 oGVHD的治療

迄今為止，慢性oGVHD相關(guān)干眼尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，現(xiàn)有的治療方法選擇有限，主要分為局部治療和全身治療。局部治療主要包括免疫抑制治療和改善癥狀兩方面，可選擇的局部治療方案包括局部使用皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素、自體血清、潤滑滴眼液和眼膏、淚腺點(diǎn)封堵等[26]。全身性的放化療和糖皮質(zhì)激素等藥物治療可預(yù)防oGVHD的發(fā)生，但不良反應(yīng)明顯，進(jìn)行全身治療后，oGVHD也可能持續(xù)存在[27]。出現(xiàn)嚴(yán)重、頑固或復(fù)雜的情況如角膜上皮糜爛或角膜潰瘍、穿孔時(shí)，外科手術(shù)治療是必要的選擇。

4.1局部免疫抑制治療GVHD導(dǎo)致的眼表疾病與眼表炎癥和淚腺功能障礙有關(guān)。炎癥在GVHD眼表疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，抗炎藥物如皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(FK506)滴眼液等常用于相關(guān)疾病的治療。局部藥物治療在oGVHD的治療中發(fā)揮重要作用，有助于減輕局部癥狀和炎癥。

4.1.1皮質(zhì)類固醇因皮質(zhì)類固醇具有抗淋巴細(xì)胞、抗炎和促凋亡的特性，其可作為oGVHD的一種治療藥物，但鑒于其廣泛的感染性和非感染性并發(fā)癥，長期使用應(yīng)逐漸減少[14]。此外，也有研究表明oGVHD患者對(duì)局部使用低劑量皮質(zhì)類固醇的治療方案反應(yīng)較差[28]，且長期使用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致的白內(nèi)障和青光眼并不少見[29-30]。針對(duì)一些長期使用皮質(zhì)類固醇而導(dǎo)致依賴性或難治性的患者可選擇體外光化學(xué)療法(extracorporeal photochemotherapy，ECP)，該療法是一種基于血液單采的免疫調(diào)節(jié)治療方法，抽取患者外周血分離白細(xì)胞，提取的白細(xì)胞在體外用光敏劑8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(8-MOP)進(jìn)行處理，并進(jìn)行長波紫外線(UVA)照射，再回輸入患者體內(nèi)，能夠產(chǎn)生免疫抑制作用，并具有抗炎特性，有助于防止移植物排斥，可能具有更好的療效和更低的毒性，可作為oGVHD的補(bǔ)充療法[14]。

4.1.2他克莫司他克莫司作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其作用機(jī)制類似于CsA，但具有更高的免疫抑制效力，有助于減少眼表炎癥，并可以改善淚液生成減少的癥狀，其已被證明有益于oGVHD的治療[31-32]。他克莫司可作為慢性oGVHD患者嚴(yán)重干眼的一種治療選擇，同時(shí)可避免長期使用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致的高血壓[33]。目前，除了視力模糊或輕度灼熱感外，尚無其他副作用被報(bào)道，因此他克莫司長期維持治療慢性oGVHD是安全有效的[31]。

4.1.3環(huán)孢素CsA的抗炎作用是通過抑制T細(xì)胞增殖和結(jié)膜中活化的T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子來實(shí)現(xiàn)的。CsA可減少眼表面活化的T細(xì)胞數(shù)量，增加結(jié)膜的杯狀細(xì)胞密度，減少上皮細(xì)胞凋亡和促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。眼表持續(xù)性炎癥和不可逆纖維化是有效治療oGVHD的障礙。研究表明，allo-HSCT術(shù)前，預(yù)防性應(yīng)用CsA滴眼液可能有助于阻止疾病進(jìn)展為持續(xù)的炎癥過程和隨之而來的不可逆轉(zhuǎn)的纖維化，從而抑制干眼進(jìn)程，預(yù)防或減輕oGVHD的嚴(yán)重程度[34]。另有研究顯示，局部使用CsA可作為oGVHD的預(yù)防措施，移植后1a內(nèi)給藥是安全可行的，可能會(huì)降低oGVHD的發(fā)生率[35]，但該研究結(jié)果尚需隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4.2改善癥狀的藥物及手段局部使用角膜潤滑劑、人工淚液、自體血清滴眼液等可在一定程度上減輕干眼癥狀[36-38]。睡前頻繁使用人工淚液和黏性軟膏不僅能達(dá)到最佳潤滑效果，還能稀釋淚膜中的炎癥介質(zhì)[29]。為了避免含磷酸鹽或防腐劑的滴眼液引起的角膜鈣化和細(xì)胞毒性，通常使用不含防腐劑和磷酸鹽的人工淚液以滋養(yǎng)和保護(hù)上皮細(xì)胞，減少淺表點(diǎn)狀角膜炎[39]。此外，為了改善瞼緣炎和瞼板腺功能障礙，建議患者使用熱毛巾敷眼(每天2次)并用軟膏護(hù)理眼瞼。

4.2.1自體血清滴眼液自體血清滴眼液(autologous serum eye drops，ASED)比人工淚液更接近自然淚液，除了良好的潤滑作用，自體血清還可以改善癥狀和角膜敏感性，從而有助于增強(qiáng)角膜和結(jié)膜上皮的完整性[30]。有研究納入17例慢性oGVHD患者接受100%自體血清滴眼液治療，結(jié)果顯示100%自體血清滴眼液能有效改善眼表癥狀，提高視力[40]。法律規(guī)定自體血清滴眼液僅限于專門的中心使用，其可替代治療方案包括臍帶血清滴眼液或異體血清滴眼液。Na等[41]研究顯示，禁用自體血清時(shí)，來自健康家庭成員的同種異體血清可能也是一個(gè)很好的選擇。此外，對(duì)于接受過全身免疫抑制劑治療的GVHD患者，制備自體血清滴眼液的過程中，之前使用的全身免疫抑制劑可能仍存在于患者的血液中，局部使用自體血清滴眼液也許會(huì)帶來潛在的有益或有害的影響。Tahmaz等[42]研究表明，自體血清滴眼液中可檢測到GVHD患者口服的免疫抑制劑CsA和霉酚酸，但依維莫司和他克莫司并沒有被檢測到，這些藥物可能影響oGVHD的局部治療。然而，這種影響的程度還有待于進(jìn)一步研究。

4.2.2自體血小板血漿滴眼液有研究比較了自體血小板富集型血漿滴眼液(PRGF)和自體血清在促炎環(huán)境中培養(yǎng)的眼表細(xì)胞的組織再生和抗炎能力，結(jié)果表明，在促炎因子IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作用下，PRGF干預(yù)的眼表成纖維細(xì)胞具有更強(qiáng)的再生和抗炎作用[43]。自體血小板裂解物(PL)富含多種生長因子，如血小板源性生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，可改善干眼綜合征(DES)。研究發(fā)現(xiàn)，長期使用PL滴眼液治療oGVHD安全有效，從oGVHD的早期階段即可開始使用，防止眼部永久性損傷，提高生活質(zhì)量[44]。

4.2.3角鞏膜接觸鏡有報(bào)道稱直徑14.0mm的角鞏膜接觸鏡(CLs)對(duì)難治性眼表疾病如oGVHD、Stevens-Johnson綜合征有良好的治療效果，可以作為治療嚴(yán)重的難治性眼表疾病的一種選擇[45]，且角鞏膜接觸鏡的耐受性良好[46]。PROSE(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem)是一種綜合治療方式，治療過程中角膜病?？漆t(yī)生和驗(yàn)光師根據(jù)患者的眼表情況和形態(tài)個(gè)性化定制角鞏膜鏡。DeLoss等[47]研究表明PROSE治療對(duì)慢性oGVHD患者的視功能有顯著的改善作用。

4.3全身治療對(duì)于局部用藥無法控制眼部炎癥的患者必須使用全身免疫抑制治療。全身治療主要是針對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)的GVHD，多數(shù)對(duì)oGVHD同樣有效。糖皮質(zhì)激素可全身使用，但通常不用于只有眼部表現(xiàn)者，其副作用會(huì)降低患者的生存率。外用曲尼司特通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的產(chǎn)生可改善oGVHD相關(guān)干眼的癥狀和體征方面，可有效延緩oGVHD相關(guān)干眼的進(jìn)展[2，48]。伊馬替尼可通過抑制PDGF受體通路抑制淚腺纖維化的進(jìn)展，用于治療有纖維化特征的難治性cGVHD，但能否用于眼科治療尚需進(jìn)一步探索[49-50]。

4.4其它相關(guān)治療

4.4.1相關(guān)蛋白An等[51]研究在裂隙燈下用移液管將人工淚液滴入患者下穹窿結(jié)膜內(nèi)，同時(shí)指導(dǎo)患者眼球向各個(gè)方向轉(zhuǎn)動(dòng)，1min后用微量玻璃毛細(xì)吸管從患者下穹窿結(jié)膜處收集眼表面沖洗液(ocular surface washings,OSW)，分析抗瓜氨酸蛋白自身抗體(ACPA)在眼表疾病中的作用，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞是干眼患者眼表瓜氨酸蛋白的來源，oGVHD患者OSW中檢測到免疫球蛋白含量顯著增加，且存在數(shù)種ACPA。該研究提示，混合免疫球蛋白滴眼液可能是治療干眼的一種潛在的新型生物療法。

中性粒細(xì)胞壞死或凋亡后會(huì)形成一種特殊的結(jié)構(gòu)，稱為中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps，Nets)，其是中性粒細(xì)胞重要的殺菌利器，存在于膿液中，中性粒細(xì)胞雖然已經(jīng)死亡，但卻能通過這種方式繼續(xù)殺滅細(xì)菌。Nets和Nets相關(guān)蛋白參與oGVHD角膜上皮病變、結(jié)膜瘢痕形成、眼表炎癥和瞼板腺疾病的病理變化。因此，Nets相關(guān)蛋白作為生物標(biāo)記物可能有助于鑒別干眼的病因，而亞抗凝血?jiǎng)┝康母嗡氐窝垡嚎汕宄齆ets，且肝素還有抗纖維化和免疫抑制的作用，用于治療oGVHD安全有效[51]。

Ohigashi等[52]研究了一種使用維生素A偶聯(lián)脂質(zhì)體(vitamin A-coupled liposomes，VA-liP)的新型抗纖維化局部療法，探討熱休克蛋白47(heat shock protein 47，HSP47)在oGVHD中的作用，VA-liP HSP47滴眼液可分布到淚腺，下調(diào)成纖維細(xì)胞中HSP47的表達(dá)，減少膠原沉積，恢復(fù)allo-HSCT術(shù)后淚液分泌功能，眼內(nèi)注射VA-liP HSP47也可改善淚腺纖維化和干眼，故可作為預(yù)防和治療oGVHD的一種有前景的選擇。

4.4.2淋巴細(xì)胞炎癥反應(yīng)和供體T細(xì)胞共同促進(jìn)GVHD的發(fā)生，通過調(diào)節(jié)這兩個(gè)因素可以有效治療GVHD。BET抑制劑(bromodomain and extraterminal domain inhibitors，BETi)通過破壞巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的促炎功能基因顯示出抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用BETi與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)能夠抑制GVHD的發(fā)生[53]。也有研究發(fā)現(xiàn)在接受造血干細(xì)胞移植后，無GVHD的患者體內(nèi)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1)水平升高，而重度GVHD者Tr1水平較低，表明Tregs可能是治療oGVHD的潛在的新途徑[54]。立他司特(Lifitegrast)是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)治療干眼的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1) 拮抗劑類藥物。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了Lifitegrast滴眼液對(duì)oGVHD患者的療效和安全性，結(jié)果表明，其可顯著改善oGVHD嚴(yán)重程度評(píng)分[55]，安全性和耐受性良好。

4.4.3細(xì)胞療法研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞移植術(shù)后發(fā)生oGVHD的患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降[56]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)膜下注射人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSCs)后可遷移并分化為角膜組織，表明hBMSCs是一種潛在的可以減輕oGVHD的細(xì)胞療法[57]。此外，Martínez-Carrasco等[58]通過結(jié)膜下注射hBMSCs能有效減輕角膜炎癥和鱗狀化生。因此，hMSCs的局部治療也是一種有前景的策略。Sanz等[59]研究表明，采用人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)完全相同的同胞供者去除了T細(xì)胞的外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)可有效減少GVHD發(fā)生率。來自HLA相匹配供體的造血干細(xì)胞被移植到受體，供體具有免疫功能的T細(xì)胞將正常的宿主抗原識(shí)別為外源抗原，攻擊宿主的正常組織，導(dǎo)致GVHD?；诖?，有研究將從同種異體造血干細(xì)胞供體中分離出來的角膜緣干細(xì)胞和結(jié)膜干細(xì)胞移植到此前接受此供體造血干細(xì)胞移植而患有嚴(yán)重oGVHD患者的眼表[60]，可以使眼表再生、促進(jìn)愈合，且供者的免疫系統(tǒng)不會(huì)再將宿主抗原識(shí)別為異體。羊膜移植是治療急性Stevens-Johnson綜合征的一種新興技術(shù)，Ma等[61]根據(jù)患者眼眶大小用無菌靜脈輸液軟管量身定制一個(gè)起支撐作用的圓環(huán)，以允許適當(dāng)?shù)难鄄€閉合，同時(shí)又能放入穹窿內(nèi)為宜，將5cm×10cm的羊膜從硝酸纖維素濾紙上剝離下來，基質(zhì)面朝向皮膚，用6-0聚丙烯線固定于皮膚面，將上下眼瞼拉起，放入穹窿支撐環(huán)，剪除多余羊膜，用6-0聚丙烯線固定于下瞼皮膚面，該手術(shù)方法易于操作，且羊膜覆蓋范圍廣，覆蓋了眼瞼皮膚、瞼緣、瞼結(jié)膜、穹隆、球結(jié)膜、角膜，術(shù)后效果好，可最大限度減少眼部組織的縫合和操作，從而減少手術(shù)時(shí)間，可應(yīng)用于包括嚴(yán)重的oGVHD等多種眼表疾病的治療。

4.4.4激酶抑制劑魯索利替尼(Ruxolitinib，Rux)是一種選擇性激酶抑制劑。Khoury等[62]研究發(fā)現(xiàn)Rux抑制Janus相關(guān)激酶(JAK)可以減少GVHD的發(fā)生，其可作為一種治療GVHD的有效的非甾體類藥物。酪氨酸激酶(SYK)參與急性和慢性GVHD的發(fā)生過程，使其成為預(yù)防GVHD的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。恩替普利替尼(entospletinib，ENTO)是第二代高選擇性SYK抑制劑，安全性高。研究發(fā)現(xiàn)，早期抑制SYK可改善GVHD小鼠的血液免疫細(xì)胞重建，延長存活時(shí)間，因此allo-HSCT術(shù)后早期給予ENTO可以預(yù)防GVHD[63]。此外，有學(xué)者提出GVHD的致病機(jī)制包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)，這有望作為新的治療藥物的作用靶點(diǎn)[64]，但仍有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

4.4.5衰老相關(guān)分泌表型細(xì)胞衰老是一種由外部或內(nèi)部化學(xué)和物理損傷誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞衰老的同時(shí)常伴隨著衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的產(chǎn)生。SASP由促炎細(xì)胞因子、生長因子、基質(zhì)重塑酶等一系列細(xì)胞因子組成，可導(dǎo)致機(jī)體慢性炎癥和疾病，并可以反作用于衰老細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞，加速它們的衰老進(jìn)程。炎癥反應(yīng)參與了oGVHD的病理過程。Yamane等[65]研究發(fā)現(xiàn)，SASP的主要成分趨化因子9(CXCL9)在oGVHD患者淚腺中明顯升高，損傷應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老產(chǎn)生的SASP與慢性oGVHD的發(fā)展之間存在潛在關(guān)聯(lián)，抑制SASP也許是一種新的治療思路。

4.4.6黃體酮凝膠Luo等[66]研究納入33例allo-HACT術(shù)后臨床確診oGVHD的患者，其中21例患者納入試驗(yàn)組(1%黃體酮凝膠)，11例患者納入安慰劑組(包含賦形劑)，均接受每天2次、持續(xù)10wk的額頭藥物涂抹，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組眼部癥狀嚴(yán)重程度顯著降低，10wk后角膜熒光素染色也明顯減少，表明黃體酮治療中、重度oGVHD的有效性和安全性，其可在10wk內(nèi)顯著改善眼部體征和癥狀。1%的黃體酮是一種無味的凝膠，對(duì)皮膚沒有刺激，且不通過眼部給藥，不會(huì)引起眼部刺激，因此依從性非常好，是一種安全有效的新療法。

4.4.7黏蛋白促分泌劑黏蛋白(MUC)有助于穩(wěn)定淚膜并在眼表形成親水性的屏障，具有保護(hù)和潤滑眼睛的作用。存在于眼表面和淚膜中的MUC包括MUC1、MUC4、MUC16、MUC19和MUC5AC[67]。oGVHD可導(dǎo)致角膜糖萼及杯狀細(xì)胞顯著減少，MUC4和MUC5AC水平顯著降低。瑞巴派特是一種MUC促分泌劑，局部應(yīng)用可部分減輕oGVHD介導(dǎo)的淚膜不穩(wěn)定[68]，并降低角膜病變的嚴(yán)重程度。

4.5手術(shù)治療手術(shù)治療主要用于藥物保守治療效果不佳的中重度患者，包括羊膜覆蓋、羊膜移植、淚點(diǎn)栓塞術(shù)、瞼裂縫合術(shù)等。當(dāng)出現(xiàn)角膜上皮糜爛或角膜潰瘍時(shí)，羊膜移植可以促進(jìn)角膜潰瘍和上皮愈合，并預(yù)防角膜變薄和穿孔。角膜移植也可用于慢性oGVHD的治療，但對(duì)持續(xù)干眼和炎癥的患者治療預(yù)后不佳。

5小結(jié)

隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷提升，患者術(shù)后生存率也不斷提高，生存年限的增長使得術(shù)后并發(fā)癥GVHD逐漸引起重視，而oGVHD則是影響患者術(shù)后生存質(zhì)量的一個(gè)重要問題。若未能在早期發(fā)現(xiàn)和治療oGVHD，可能會(huì)導(dǎo)致眼部體征和癥狀的進(jìn)展，從而導(dǎo)致對(duì)常規(guī)治療無效的oGVHD，因而對(duì)于oGVHD的早期檢測和干預(yù)至關(guān)重要。如何減輕GVHD帶來的負(fù)面效應(yīng)成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)，目前對(duì)于oGVHD的相關(guān)研究報(bào)道也有了一些新進(jìn)展，但仍然缺乏相關(guān)治療共識(shí)或指南，治療方式選擇有限，且關(guān)于oGVHD的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不能滿足臨床需要，病情的嚴(yán)重程度分級(jí)也尚不成熟，因而缺乏相對(duì)有效的治療方法的選擇參考。國內(nèi)關(guān)于oGVHD的臨床研究較少，且相關(guān)研究樣本量不足，安全性與有效性尚有待于更大樣本量的臨床研究的證實(shí)，長期效果也有待進(jìn)一步觀察。此外，關(guān)于oGVHD的預(yù)防性治療策略也尚未開發(fā)。