地塞米松玻璃體內植入劑治療糖尿病性黃斑水腫的研究進展

胡可可, 惠延年, 杜紅俊

0引言

糖尿病已成為全球致殘致盲的主要疾病，也是全球重大公共衛(wèi)生問題之一。預計到2045年全球和我國糖尿病患者將分別增至7.83億和1.47億人[1]。糖尿病會導致多種全身并發(fā)癥，其中眼部并發(fā)癥包括糖尿病性白內障、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)和糖尿病性視神經病變等[2]。據統計，高達34.6%及6.81%的糖尿病患者會罹患DR和DME[3]。DME為DR患眼的一種高度特異性的微血管并發(fā)癥，也是DR患者視力下降及生活質量降低的主要原因[4]。

1 DME的發(fā)病機制和治療簡述

1.1DME發(fā)病機制DME發(fā)病機制復雜且尚未完全明確。生理條件下，視網膜內液體的進出應達到平衡狀態(tài)，來自玻璃體、視網膜血管、脈絡膜的液體和各類分子可進入視網膜的神經層，這個過程依賴內部及外部血-視網膜屏障的嚴格調控得以實現[5]。目前認為，DME發(fā)病的主要機制是高血糖通過引發(fā)炎癥和促血管生成因子釋放，導致微血管異常和血-視網膜屏障破壞，并最終造成視網膜內或視網膜下液體積聚。參與DME發(fā)病的炎癥介質包括細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。白細胞在炎癥因子的作用下在視網膜血管內皮細胞的募集和黏附，并進一步導致內皮細胞的損害和細胞間緊密連接蛋白的丟失等[6-8]。此外，視網膜神經膠質細胞鉀離子和水通道蛋白的紊亂，造成水排出障礙，也是液體轉運失衡的原因。

1.2DME的治療DME患者如果沒有得到及時和有效地治療，將會導致神經變性萎縮繼而永久性的視力喪失。在過去的十年中，隨著對DME病理生理學方面的深入研究使得DME的治療水平大大提高。嚴格控制系統性可變危險因素(高血糖、高血壓和高血脂)是治療的基本目標。針對DME的常用臨床治療手段包括：對缺血區(qū)的廣泛視網膜激光光凝術、玻璃體內注射抗VEGF藥物、糖皮質激素及手術治療等，其中玻璃體內注射抗VEGF藥物已成為DME患者一線治療方案[9]?？筕EGF藥物通過特異性的中和或抑制局部組織中的VEGF，改善視網膜及脈絡膜微血管的通透性并抑制新生血管的形成和進展。雖然抗VEGF藥物玻璃體腔注射可明顯減輕DME和改善患者視功能，但其有效濃度維持時間短，因此需通過頻繁眼內注射來維持治療結果。真實世界中患者依從性差，頻繁眼內注射引起不良事件及眼內感染的可能性增加，也使得抗VEGF治療難以達到最佳療效[10-11]。臨床上，對抗VEGF藥物無應答、復發(fā)或長期療效不佳的患者在不同的病例組中可能達到1/3左右。

已證實炎癥在DR發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12]。糖皮質激素可通過全面下調多種炎癥因子及以VEGF為代表的生長因子的表達，抑制毛細血管滲漏、炎性細胞遷移和黏附等，發(fā)揮抗炎和抗新生血管生成的作用來治療DME。地塞米松(Dexamethasone，DEX)是合成的糖皮質激素，其抗炎效果顯著，但在玻璃體內半衰期很短。單純將DEX注射入玻璃體腔后，藥物很快代謝完畢[13]。DEX玻璃體內植入劑(DEX植入劑，Ozurdex?；中文商品名，傲迪適?)是一種新型、可人工降解的緩釋植入劑，其注射后可明顯延長DEX在玻璃體內的存留時間。DEX植入劑于2009年被美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于治療與視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、DR、非感染性眼部炎癥或葡萄膜炎相關的黃斑水腫[12]。我國在2018-03批準傲迪適?用于治療視網膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫。自2014年，FDA和大多數歐洲國家批準DEX植入劑用于治療DME以來，大量臨床試驗及真實世界研究已證實其治療DME的有效性及安全性。

2 DEX植入劑的結構及作用機制

2.1DEX植入劑的結構特點和藥代動力學DEX植入劑中的藥物被包裹在特有的緩釋系統，即聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)內。PLGA為存儲型可生物降解緩釋基質，與載體結合率高。被PLGA包裹的DEX可緩慢釋放，作用時間持久，生物利用度高。同時，植入劑具有良好的安全性，可在玻璃體內通過酯鍵水解，產生乳酸和乙醇酸，最終以CO2和水的形式排出體外，無需取出更換[4]。研究表明，DEX植入劑在玻璃體腔內呈雙相持續(xù)釋放，前2mo以初始高濃度釋放，藥物劑量迅速達到高峰，此時大部分聚合物基質已經碎片化，隨后剩余的聚合物基質繼續(xù)降解，DEX呈緩慢持續(xù)低濃度釋放，直至注射后6mo[14-15]。

DEX植入劑眼內持續(xù)給藥可使藥物高濃度到達視網膜，同時少量進入體循環(huán)，從而最大限度地減少糖皮質激素相關的全身不良影響。另外，與其他糖皮質激素相比，DEX植入劑具有與受體親和力高(DEX>曲安奈德>氟輕松)、親脂性低(DEX<氟輕松<曲安奈德)、抗炎作用強(DEX=氟輕松，其活性為曲安奈德的5倍)和作用時間持久的優(yōu)勢。以上特性減少了玻璃體腔注射的頻次，減輕了醫(yī)院和患者的負擔，也減少了與眼內注射相關的并發(fā)癥[6]。

在猴模型中的研究顯示，DEX植入劑玻璃體注射后，DEX在玻璃體液及視網膜中的濃度無顯著差別，視網膜中CYP3A8(DEX敏感基因細胞色素P450A38)的表達與視網膜中DEX的濃度相平行，為對照組(未注射DEX植入劑)的3倍[16]。此外，兔模型研究發(fā)現，DEX植入劑在玻璃體切除眼與非玻璃體切除眼中31d的任何時間點藥代動力學均無差異。臨床研究也表明玻璃體切除對DEX植入劑的藥代動力學和藥效無明顯影響[17]。

2.2DEX植入劑的作用機制DEX植入劑中所包含的DEX主要通過抑制磷脂酶A2阻斷花生四烯酸途徑，進而抑制血栓烷、白三烯和前列腺素等炎癥介質的合成，并防止血管舒張和減輕毛細血管通透性。另外，DEX植入劑還能穩(wěn)定溶菌酶，減少炎癥介質和VEGF的生成，抑制炎癥反應和纖維血管增生，增強視網膜毛細血管內皮細胞緊密連接的密度和活性，改善視網膜氧合，恢復血-視網膜屏障的完整性，從而發(fā)揮其抗炎和抗水腫的作用[8,16]。

3 DEX植入劑的有效性

MEAD研究是兩項為期3a的隨機、雙盲、多中心、對照的大樣本Ⅲ期臨床試驗研究(NCT00168337&NCT00168389)，涉及22個國家的131個地點，共招募了1048例患者，其中約60%的患者完成了研究?；颊咭?∶1∶1的比例隨機分配在DEX植入劑0.7mg組、0.35mg組及模擬給藥組。末次隨訪時視力提高≥15個字母患者所占的比例，DEX植入劑0.7mg組(22.2%)和0.35mg組(18.4%)均高于模擬給藥組(12.0%；P≤0.018)。黃斑中心區(qū)厚度(central subfield thickness，CSFT)降低程度上，DEX植入劑0.7mg組(-111.6μm)和0.35mg組(-107.9μm)顯著優(yōu)于模擬給藥組(-41.9μm；P<0.001)[18]。

UDBASA研究是一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，納入意大利三個大學中心(烏迪內、巴里、薩薩里)的患者38例42眼，根據隨訪時BCVA及CSFT情況，分為單針治療組(22眼，僅注射1次DEX植入劑)及PRN組(20眼，根據病情，當視力較最好狀態(tài)增加0.1 LogMAR和/或CSFT較最薄狀態(tài)增加50μm時再次注射，平均注射1.6次)。單針治療組及PRN組既往分別接受5±1.7、4.4±1.2次抗VEGF藥物治療。兩組患者治療后視力明顯提升，1～3mo基本維持，隨后單針治療組視力開始下降，而PRN組患者表現出穩(wěn)定的視力改善。第6mo，PRN組較單針治療組LogMAR降低0.11。前2mo兩組CSFT均明顯下降，在第4mo(P=0.001)及第5mo(P=0.012)PRN組CSFT降低程度優(yōu)于單針治療組[19]。由此可見，每月監(jiān)測病情變化，予以個性化的治療方案，可以更有效地維持DEX植入劑的療效。

多項研究表明，DEX植入劑與抗VEGF治療相比，可明顯提高視力，改善黃斑中心凹解剖學結構，且治療間隔更長，注射次數更少，為DME的治療提供了替代方案。Callanan等[20]通過一項為期12mo的多中心、隨機、平行對照臨床試驗(NCT01492400)研究DEX植入劑和雷珠單抗對初治DME的療效?；颊甙?∶1的比例隨機分配至DEX植入劑組(n=181)及雷珠單抗組(n=182)。第12mo，兩組CSFT均明顯降低(-173.9vs-163.5μm)，最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)均明顯改善(P<0.001)。DEX植入劑組在改善視力方面非劣效于雷珠單抗組(4.34vs7.60個字母，95%CI: -4.74～-1.88)，熒光素滲漏面積減少程度優(yōu)于雷珠單抗組(P<0.001)，且平均注射次數更少(2.85vs8.70)。一項關于DME患者的Meta分析顯示，DEX植入劑較抗VEGF治療可更有效改善黃斑中心凹解剖學結構(P=0.02)，在提升視力方面，二者無明顯差異(P=0.35)[21]。

視網膜血管管徑與DR的嚴重程度以及全身炎癥反應標志物表達有關[22]，雖然潛在機制尚不清楚，但有研究指出可能與VEGF的過度表達有關[23]。DEX植入劑除抗炎外，還可抑制VEGF誘導的血管壁通透性改變，從而導致血管管徑縮小，降低視網膜血管壁的壓力梯度[24]。Wickremasinghe等[23]通過一項前瞻性、多中心、隨機臨床試驗對比了貝伐單抗與DEX植入劑治療對視網膜血管壁管徑的影響。該研究納入患者61例88眼，其中34例44眼(貝伐單抗組22眼，DEX植入劑組22眼)完成了研究。研究結果表明，兩組患者術后視力均較注射前顯著提升(貝伐單抗組：+8.1個字母，P<0.001；DEX植入劑組：+3.7個字母，P=0.001)、CSFT明顯降低(貝伐單抗組：-157.8μm，P<0.001；DEX植入劑組：-192.5μm，P<0.001)。與貝伐單抗組相比，DEX植入劑組有更強的收縮血管作用(視網膜中央動脈管徑：-6.1vs+1.7μm，P=0.08；視網膜中央靜脈管徑：-31.8vs+4.3μm，P<0.001)。

4 DEX植入劑的安全性

研究顯示，DEX植入劑的安全性優(yōu)于其他糖皮質激素[25]，其最需要關注的不良事件為眼內壓(IOP)升高與白內障發(fā)生或進展。這些不良事件的發(fā)生率較低，且多為輕、中度，一般不需要中斷治療。

DEX植入劑植入后IOP短時升高的確切機制尚不清楚，有研究分析可能為：(1)手術操作刺激眼內組織結構，使其位置變化影響房水回流或刺激房水分泌；(2)聚合物基質在Schlemm管內壁內皮下異常聚集，阻礙房水流出，從而導致IOP升高等。研究指出，DEX植入劑藥栓體積遠小于玻璃體腔常見藥物注射劑量0.05mL容積，因此進入玻璃體內不會引起眼內容積增大導致的眼壓變化[26]。同時，DEX的脂溶性低，在小梁網中蓄積少，引起IOP升高的風險較低。MEAD臨床試驗研究中，DEX植入劑治療組(7mg)約36.0%(125/347)的患者出現IOP升高(>25mmHg)，平均IOP峰值時間出現在DEX植入劑注射后第1.5～3mo，且在第6mo時降回基線水平，重復注射后IOP升高無累積效應。大多數患者應用降眼壓藥物即可恢復至正常，僅有5例患者藥物無法控制后行抗青光眼手術或激光治療[18]。

白內障發(fā)生或進展是DEX植入劑治療最主要的長期不良反應。MEAD研究顯示，玻璃體腔注射DEX植入劑后白內障發(fā)生率為67.9%，為模擬注藥組的4倍(95%CI：2.75～5.50)[18]。同時，白內障也是第15mo后DEX植入劑組BCVA下降的原因。第36mo，59.2%的患者進行了手術干預，約2/3在術后第18～30mo進行。同樣，BEVORDEX研究及Callanan研究指出，玻璃體腔注射DEX植入劑白內障發(fā)生率為抗VEGF藥物治療的4倍(95%CI：2.36～7.59)[27]。

因此，DEX植入劑注射后應密切隨訪，及時發(fā)現IOP異常和白內障等并發(fā)癥，并給予局部降眼壓藥物和白內障摘除手術等干預，將有利于患者的最終預后[28]。

5 DEX植入劑治療DME的適用或首選對象

玻璃體腔內植入DEX植入劑，可通過多種途徑下調DME的相關炎性因子，減輕DME。DEX植入劑尤其適用于有心血管風險、人工晶狀體眼、擬行白內障摘除手術、玻璃體切除術后及抗VEGF治療效果不佳的DME患者[28-29]。

5.1抗VEGF治療效果不佳DEX植入劑可作為慢性DME(病程≥6mo，CSFT>275μm)、對抗VEGF治療無應答患者的一線治療方案[30]。Güler等[30]通過一項回顧性研究分析了35例35眼慢性DME患者接受DEX植入劑治療的案例。研究中35眼均接受3次貝伐單抗，給藥間隔為6wk。在第18wk，15眼(42.8%)治療無應答轉為DEX植入劑治療。術后第4wk和12wk BCVA顯著提升，第4、12和24wk CSFT顯著下降。此外，與12wk相比，BCVA和CSFT在24wk時顯著惡化(P<0.001和P=0.01)，提示DEX植入劑可持續(xù)釋放至第6mo。

5.2玻璃體切除術后近年來的研究發(fā)現，DME患者玻璃體切除術后抗VEGF治療效果不佳，可能是由于玻璃體屏障作用消失及玻璃體內細胞因子表達水平改變等[31]。然而，即使是在玻璃體切除患眼中，DEX植入劑仍可有效改善DME[32-33]。Hwang等[34]回顧性分析了39例43眼DME患者玻璃體切除聯合DEX植入劑治療的效果。結果顯示，DEX植入劑可顯著提升LogMAR BCVA(術前0.294±0.374vs術后0.526±0.417，P<0.001)，降低CSFT(術前314±90μmvs術后478±122μm，P<0.001)，且療效可維持至術后3a。雖有17眼(40%)術后出現一過性高眼壓，但經降眼壓藥物治療即恢復正常。由此可見，玻璃體切除聯合DEX植入劑為DME提供了滿意的長期臨床效果。

5.3人工晶狀體眼或計劃接受白內障手術的患眼對于人工晶狀體眼患者，接受DEX植入劑治療無需擔心糖皮質激素應用導致的白內障。Furino等[35]在一項雙中心、非隨機、回顧性研究中分析了超聲乳化聯合DEX植入劑治療在白內障合并DME患者中的有效性。研究納入16例患者，基線時平均LogMAR BCVA為0.72±0.34，平均CSFT為486±152.4μm。結果表明，在術后所有時間點，CSFT均顯著下降(30d：365.5±91vs486±152.4μm，P=0.005；60d:326±80vs486±152.4μm，P=0.0004；90d:362±134vs486±152.4μm，P=0.001)，LogMAR BCVA顯著提升(30d:0.48±0.28vs0.72±0.34，P=0.007；60d: 0.42±0.30vs0.72±0.34，P=0.0008；90d:0.46±0.39vs0.72±0.34，P=0.004)。同樣，Panozzo等[36]發(fā)表的一項前瞻性研究表明，在超聲乳化和人工晶狀體植入結束時進行玻璃體內DEX植入劑植入，對于單純性和難治性DME均安全、有效。

此外，通過臨床特征、眼內液檢測或OCT形態(tài)學指標評估，炎性證據明顯的DME，例如存在視網膜感覺層下積液、視網膜內強反射點，選擇DEX植入劑治療具有優(yōu)勢，可能在炎性標志物消退方面優(yōu)于抗VEGF藥物。一項納入156例的回顧性研究顯示，與雷珠單抗相比，DEX植入劑在減少強反射點和視網膜下積液上效果更顯著[37]。

6總結與展望

炎癥在DME的發(fā)病過程中扮演著重要角色，DEX主要通過其強大的抗炎作用發(fā)揮對DME的治療作用。重要的是，DEX植入劑獨特的給藥系統延長了藥物在眼內的作用時間，減少了注射頻次，從而大大提高患者BCVA，降低CSFT。盡管優(yōu)勢明顯，未來仍需大量研究探索如何減少DEX植入劑不良反應的發(fā)生率以及針對并發(fā)癥的最佳治療方案，以期提高患者耐受性及藥物使用的安全性。另外，DEX植入劑與抗VEGF和視網膜激光光凝等聯合治療的效果也有待進一步研究，為廣大的DME患者提供更合理有效的治療。