Ahmed青光眼引流閥聯(lián)合抗VEGF藥物治療新生血管性青光眼療效的Meta分析

林 彬，陳龍龍，李東侃

0引言

青光眼是全球第一大不可逆性致盲性眼病，加上該疾病發(fā)展隱匿，早期較難發(fā)現(xiàn)，當患者感到不適而就醫(yī)時大多已經發(fā)展至中晚期。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)便是一種破壞性強、致盲率高的難治性青光眼，視網膜中央靜脈阻塞、眼缺血綜合征、糖尿病視網膜病變等均可因眼底缺血缺氧進而引起NVG，眼壓升高又進一步加劇眼底血氧的匱乏，形成惡性循環(huán)[1]。目前，降眼壓治療仍是延緩青光眼進展的最有效辦法。因虹膜及房角組織中存在新生血管、結締組織膜，通過傳統(tǒng)的外引流手術治療來降低眼壓易導致術中、術后前房出血等并發(fā)癥反復，術后眼壓控制欠佳，進而導致NVG臨床治療效果差，因此亟需一種新的治療方法或新的聯(lián)合治療方案來提高該病的治愈率。促使血管形成的刺激因子與抑制因子失衡是虹膜、房角血管形成的關鍵因素[2]。隨著雷珠單抗、貝伐單抗等抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物在臨床眼科中的廣泛應用，研究者們發(fā)現(xiàn)在玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可以改善NVG患者眼底缺血、缺氧，抑制虹膜、房角新生血管，并在一定程度上進一步降低術后眼壓。Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve,AGV)是通過Moheno前房引流物改良而來[3]，其結構中有一個硅膠材質的彈性閥門，它的作用是在結膜組織于引流盤表面形成包裹之前，保證前房的房水不會被過度引流，只有當眼壓上升至10mmHg以上時，彈性閥門才會開放引流[4]，借此可以進一步預防術后低眼壓所致脈絡膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生，這是其相較于EX-PRESS引流器的優(yōu)勢所在。因此AGV植入術已成為目前公認的難治性青光眼首選治療方式[5]。目前臨床上也有越來越多的研究者開始探討Ahmed青光眼引流閥植入術聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射是否能對NVG患者帶來更好的治療效果，但結論尚不統(tǒng)一。本研究旨在通過檢索篩選高質量的臨床研究，采用Meta分析的方式來評估玻璃體腔內注射抗VEGF藥物聯(lián)合AGV植入術相對于單純AGV植入術治療NVG的安全性和有效性，以期為臨床治療方法的選擇提供較為可靠的依據(jù)。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻檢索策略使用計算機檢索PubMed、Cochrane Library、美國科學引文索引數(shù)據(jù)庫(SCI)、中國知網(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等。中文檢索采用主題詞模糊檢索，檢索詞包括：“雷珠單抗”“貝伐單抗”“抗VEGF”“新生血管性青光眼”“青光眼”“青光眼引流閥”或“Ahmed引流閥”。英文檢索采用主題詞和自由詞進行檢索，檢索詞包括:Ranibizumab、Bevacizumab、anti-VEGF、VEGF；Neovascular Glaucoma、Neovascular Glaucomas、Neovascular、Glaucoma、Glaucomas；Ahmed、Ahmed Valve、Ahmed Glaucoma Valve、Glaucoma Valve，檢索條目根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫做相應調整。無法獲取全文或原始數(shù)據(jù)的文獻通過郵件索取。檢索時限均為自建庫起至2021-07-20。

1.1.2文獻納入標準(1)研究類型：研究方法為前瞻性或回顧性隊列研究；(2)研究對象：明確診斷為NVG的患者；(3)干預措施：AGV植入聯(lián)合玻璃體腔內抗VEGF藥物注射(雷珠單抗或貝伐單抗)對比單純AGV植入術；(4)結局指標：術后不同時段眼壓、術后最佳矯正視力、手術成功率、術后仍需使用的抗青光眼藥物數(shù)量。

1.1.3文獻排除標準(1)沒有控制“玻璃體腔內注射抗VEGF藥物”為唯一變量的研究；(2)納入總樣本量過少的研究；(3)文獻質量評估得分過低的研究；(4)排除文獻、綜述及述評類文獻；(5)非臨床研究，如分子生物學研究、動物模型研究等；(6)未設有對照組的研究；(7)檢測結果數(shù)據(jù)缺乏、模糊不可收集的研究；(8)基于同樣數(shù)據(jù)基礎上重復發(fā)表的研究。

1.2方法兩位評估員按納入及排除標準獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)。內容包含：主要(第一)作者姓名、文章發(fā)表年份、發(fā)表語言、研究類型；患者的年齡、性別、樣本量、隨訪時間；手術方法、術前眼壓、術前視力、術后各階段眼壓、術后視力、手術成功率、術后仍需使用抗青光眼藥物的數(shù)量。對前瞻性對照試驗采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版進行文獻質量評價，對回顧性隊列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表進行文獻質量評價。

統(tǒng)計學分析：運用STATA16.0和RevMan5.3軟件行Meta分析。異質性檢驗采用CochranQ檢驗，并用I2定量評估異質性的大小，當I2<50%，P>0.1時則認為該部分所納入的文獻原始數(shù)據(jù)間異質性較小，選用固定效應模型進行原始數(shù)據(jù)整合；若I2≥50%，P≤0.1時表明納入文獻的原始數(shù)據(jù)間異質性較大，需采用隨機效應模型進行原始數(shù)據(jù)整合。本研究還通過STATA軟件所得敏感性分析結果，逐個剔除一篇或多篇納入的文獻再進行效應量合并，觀察其同質性及合并結果是否發(fā)生變化。若發(fā)生變化，則分析異質性來源。計量資料采用加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和二分類變量如相對危險度(relative risk，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為療效分析統(tǒng)計量，Meta分析結果以森林圖顯示。因使用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚較主觀，故使用egger檢驗對發(fā)表偏倚進行評估，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義，即存在發(fā)表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果最終將2013～2019年的10篇文獻[6-15]納入Meta分析。文獻篩選的過程見圖1。納入文獻的基本資料見表1。

圖1 文獻篩選的流程及結果。

2.2納入研究的質量評價對前瞻性對照試驗采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版進行文獻質量評價，對回顧性隊列研究采用NOS文獻質量評價量表進行文獻質量評價，結果均為中高質量。

2.3Meta分析結果

2.3.1術前眼壓納入10篇文獻，共計490眼，雷珠單抗亞組內(WMD=-1.23, 95%CI：-3.15,0.69，P=0.21)與貝伐單抗亞組內(WMD=0.01，95%CI：-2.25,2.27，P=0.99)以及兩個亞組間(WMD=-0.71，95%CI：-2.17,0.75，P=0.34)的術前眼壓差異均無統(tǒng)計學意義，見圖2。因此可認為各研究試驗組與對照組間的術前基線眼壓無差異。通過I2得知原始數(shù)據(jù)間異質性低，無需敏感性分析，同時egger檢測得出P=0.302，說明這10篇文獻不存在發(fā)表偏倚，即各研究的術前眼壓數(shù)據(jù)真實可靠。

圖2 試驗組與對照組術前眼壓對比森林圖。

2.3.2術后眼壓

2.3.2.1術后1wk眼壓共有7篇記錄了術后1wk眼壓，其中雷珠單抗亞組4篇，共計240眼，貝伐單抗亞組3篇，共計121眼。因數(shù)據(jù)異質性不同，分別采用隨機效應模型整合雷珠單抗亞組數(shù)據(jù)(WMD=-7.23，95%CI：-10.10,-4.37，P<0.00001)，采用固定效應模型整合貝伐單抗亞組數(shù)據(jù)(WMD=-1.85，95%CI：-2.92,-0.79，P=0.0007)，均提示試驗組與對照組的差異有統(tǒng)計學意義。因雷珠單抗亞組異質性較大，根據(jù)敏感性分析結果逐一剔除文獻，發(fā)現(xiàn)均不明顯改變I2，且最終結論一致，使用egger檢驗得出P=0.844，說明該部分結論可靠，穩(wěn)定性良好。

2.3.2.2術后1mo眼壓共有8篇文獻對術后1mo的眼壓進行了測量，其中雷珠單抗亞組5篇，共計250眼，貝伐單抗亞組3篇，共計121眼。使用隨機效應模型對各文獻數(shù)據(jù)進行整合，提示AGV植入聯(lián)合玻璃體腔雷珠單抗注射較單純行AGV植入術降眼壓效果更加顯著(WMD=-3.62，95%CI：-6.10,-1.15，P=0.004)，聯(lián)合使用貝伐單抗則無明顯差異(WMD=-3.01，95%CI：-7.30,1.28，P=0.17)，見圖3。

圖3 試驗組與對照組術后1mo眼壓對比森林圖。

因此部分兩個亞組的異質性都較高，故行敏感性分析，見圖4。逐一剔除可能影響結果的文獻，發(fā)現(xiàn)當剔除Mahdy等[15]的研究后，貝伐單抗亞組異質性檢驗P=0.64，I2=0%，仔細閱讀3篇文獻，發(fā)現(xiàn)三者均在術前盡可能對患者進行全視網膜光凝(panrentinal photocoagulation,PRP)，但是Mahdy等在篩選患者時排除了既往曾進行過PRP治療的患者，而另外2篇文章則沒有在這方面進行設限，這屬于方法學異質性。在剔除該文獻的基礎上改為固定效應模型對貝伐單抗亞組數(shù)據(jù)進行整合，仍支持原結論。使用egger檢驗對發(fā)表偏倚進行評估，提示P值為0.944，故不存在明顯的發(fā)表偏倚，結論真實可靠。

圖4 記錄有術后1mo眼壓文獻的敏感性分析。

2.3.3術后最佳矯正視力所納入的10篇文獻中有5篇文獻涉及術后最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)的連續(xù)變量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(均采用LogMAR視力記錄法)，共計205眼。使用固定效應模型對各文獻數(shù)據(jù)進行整合。最終提示AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術后最佳矯正視力較單純性AGV植入術無明顯提高(WMD=-0.02，95%CI：-0.13,0.09，P=0.71)。egger檢驗P=0.081，即不存在明顯的發(fā)表偏倚，結論可信度較高。

2.3.4手術治療成功率共有8篇文獻對手術成功率進行了統(tǒng)計，其中雷珠單抗亞組5篇，共計191眼，貝伐單抗亞組3篇，共計84眼。雷珠單抗亞組使用固定效應模型整合數(shù)據(jù)，提示AGV植入聯(lián)合玻璃體腔雷珠單抗注射術較單純性AGV植入術的手術成功率有顯著提高(RR=1.20，95%CI：1.03,1.39，P=0.02)。其中貝伐單抗亞組I2=63%，對其單獨行隨機效應模型數(shù)據(jù)整合，提示試驗組與對照組間的差異不存在統(tǒng)計學意義(RR=1.28，95%CI：0.86,1.92，P=0.23)?？紤]到其異質性相對較高，需進行敏感性分析后整合數(shù)據(jù)再進一步討論。敏感性分析見圖5，逐一剔除貝伐單抗亞組中可能影響結果的文獻，發(fā)現(xiàn)Mahdy等[15]的研究對異質性檢驗結果影響較大，主要考慮在貝伐單抗亞組中僅該項研究采用前瞻性隨機對照研究，而另外兩項研究則采用的是回顧性隊列研究，由此造成方法學異質性。在剔除該研究后貝伐單抗亞組數(shù)據(jù)P=0.29，I2=10%，行固定效應模型整合各效應值，結論不變(RR=1.07，95%CI：0.79,1.43，P=0.67)，見圖6。因此我們可以得出AGV植入聯(lián)合玻璃體腔內貝伐單抗注射與否對手術成功率無明顯影響。使用egger檢驗對發(fā)表偏倚進行評估，提示P值為0.773，故該部分不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 記錄有手術成功率的文獻敏感性分析。

圖6 試驗組與對照組手術治療成功率對比森林圖。

2.3.5術后降眼壓用藥數(shù)量共有5篇文獻對術后仍需使用抗青光眼藥物的數(shù)量做了記錄，其中雷珠單抗亞組2篇，共計90眼，貝伐單抗亞組3篇，共計120眼。使用固定效應模型對各文獻數(shù)據(jù)進行整合。得出AGV植入聯(lián)合玻璃體腔貝伐單抗注射術后抗青光眼藥物的使用數(shù)量較單純性AGV植入術明顯減少(WMD=-0.65，95%CI：-0.90,-0.40，P<0.00001)，雷珠單抗在此方面效果不明顯(WMD=-0.26，95%CI：-0.60,0.08，P=0.13)，見圖7。I2=0%，egger檢驗P值為0.532，該部分結論可靠。

圖7 試驗組與對照組術后仍需使用抗青光眼藥物的數(shù)量對比森林圖。

3討論

本Meta分析共納入10篇文獻，分析對比AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術相較于單純性AGV植入術在治療NVG的效果上是否有差異。相較于以往類似文獻，本研究擴大文獻篩選范圍，增加原始文獻納入量，嚴格篩選條件，同時不僅僅關注眼壓變化情況，還從術后視力、手術成功率、術后仍需使用降眼壓藥水數(shù)量等更多維度對療效進行評價。

本研究發(fā)現(xiàn)AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射術后1wk，1mo的眼壓較單純性AGV植入術的有明顯下降，這與陳帥征等[16]的研究結果大致相同。早已有研究發(fā)現(xiàn)NVG患者行單純玻璃體腔抗VEGF藥物注射后可有明顯的眼壓下降[17]，這一效果與AGV植入術相協(xié)同。

本研究還發(fā)現(xiàn)與單純性AGV植入術相比，聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注入并不能提高術后BCVA。并且聯(lián)合貝伐單抗不會明顯提高手術的成功率，而雷珠單抗在這方面卓有成效。但在術后仍需使用的抗青光眼藥物數(shù)量方面，二者的表現(xiàn)卻又恰恰相反。這可能是因為貝伐單抗是完整的單克隆抗體，分子量較大，而雷珠單抗是一種重組人源化IgG同工型單克隆抗體碎片，分子量更小，僅為貝伐單抗的1/3，這就決定其視網膜穿透能力強于貝伐單抗[18]。正因為如此，貝伐單抗入血，并在血液中代謝的時間更長[19]。

需要注意的是，雖然聯(lián)合抗VEGF藥物可以給AGV植入術帶來更多的益處，但其帶來的一些風險也是不容忽視的。長期反復使用抗VEGF藥物會導致血液中的VEGF受抑制，這會導致許多并發(fā)癥的發(fā)生。既往曾有報道，系統(tǒng)性的抑制VEGF可能會引起高血壓、心血管事件、傷口愈合差以及蛋白尿的發(fā)生，尤其是對于有糖尿病的患者而言風險更高[20]。因此從全身安全性考慮而言，無疑雷珠單抗優(yōu)于貝伐單抗。

綜上所述，行AGV植入聯(lián)合玻璃體腔抗VEGF藥物注射的療效總體上優(yōu)于單純AGV植入術。本研究所存在的一些局限性：(1)缺乏灰色文獻資料，納入研究數(shù)量較少，有些合并效應量存在一定發(fā)表偏倚、檢驗效能不足等，可能對結果產生影響；(2)不同NVG患者的原發(fā)病各不相同，有糖尿病視網膜病變、視網膜分支靜脈阻塞、眼缺血綜合征等，不同原發(fā)病可能對手術治療效果產生不同影響，這些均為潛在的混雜因素；(3)此次文獻納入標準中并沒有對是否行PRP進行篩選，并且即使在有進行PRP治療的文獻中也均表示“盡可能行PRP治療”，因此不同患者的手術療效也可能受此影響；(4)納入的研究在NVG的分型、手術處理的細節(jié)如絲裂霉素C(mitomycin C,MMC)濃度以及術后護理均無法做到統(tǒng)一，這可能會對最終數(shù)據(jù)產生不同程度的影響；(5)各研究所開展的國家、人種有所不同，其發(fā)表的刊物級別不同，對研究對象的篩選標準也不同，可能也會因此產生一些混雜因素?；谏鲜鲆蛩兀狙芯康贸龅慕Y論還需要謹慎對待，未來仍需要擴大研究對象，納入更多的前瞻性、多中心的隨機臨床對照研究來進一步支持相關結論。