妊娠期高血壓疾病與子代心血管疾病關系研究進展

王 昊，胡 蓉

(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200001)

妊娠期高血壓疾病(hypertensivedisordersofpregnancy，HDP)包括子癇前期-子癇、慢性高血壓、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠期高血壓，是一種妊娠期特有疾病，可伴有全身多臟器功能障礙(如腎功能不全、肝損害、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)并發(fā)癥等)，嚴重者可出現(xiàn)抽搐、昏迷甚至母嬰死亡，其發(fā)病率約為5%～12%，是影響孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒健康及死亡率的主要原因之一。與正常妊娠女性相比，HDP患者及子代心血管疾病發(fā)病率顯著增加，研究HDP與子代心血管疾病間的關系及發(fā)病機制，對于防治HDP相關的子代心血管系統(tǒng)疾病，降低子代心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生風險有重要意義。

1 HDP與子代心臟發(fā)育異常

1.1 心室重塑HDP可能通過影響子代血壓以外的方式，直接或間接影響子代心室結構的發(fā)育，導致子代心室肥大等病理變化的出現(xiàn)。Aye等研究顯示,宮內(nèi)暴露于HDP的子代右心室舒張末期血流速度減慢，這種變化持續(xù)至出生后3個月，并出現(xiàn)了右心室的肥大，并且這種變化與子代血壓水平無關[1]。HDP的青春期甚至成年子代同樣會出現(xiàn)心室的結構變化。一項對7～12歲HDP子代隨訪5年的研究顯示，這些子代的左心室體積與正常妊娠子代并無明顯差異，但該研究樣本量較少，年齡跨度較大，可能受到多種混雜因素的影響。2016年英國的一項納入了1萬余例平均年齡17歲HDP子代的研究顯示，雖然暴露于HDP的子代心臟超聲顯示左心室體積沒有明顯改變，但相對室壁厚度(舒張期左心室后壁厚度與左心室內(nèi)徑之比)較正常妊娠子代明顯增加，并且子癇前期患者的子代左心室舒張末期容積較正常妊娠子代明顯下降，但心功能并沒有明顯下降，這表明HDP可導致子代左心室發(fā)生向心性重塑[2]。動物實驗研究也表明，HDP子代心室組織Gata4、Gata6及P300等基因表達增加，這些基因參與心肌細胞的分化、心室的發(fā)育、心室的肥大等過程，能使心室膠原成分異常增加，增加心室的質量，導致心室結構的重塑及心室的肥大[3]。

1.2 心臟結構異常 罹患HDP的孕婦子代患先天性心臟病的風險較正常孕婦子代升高了8倍，主要表現(xiàn)為房間隔缺損及室間隔缺損等分流型心臟病。一項挪威的研究表明，子癇前期的子代患嚴重先天性心臟病的風險是正常妊娠子代的1.3倍，其中早發(fā)型子癇前期的子代患房室間隔缺損的風險是正常妊娠子代的13.5倍[4]，這證實了HDP對于子代心臟的結構發(fā)育有著至關重要的影響。

子代先天性心臟病與血管生成相關因子不平衡有關，患有先天性心臟病的子代臍帶血及母親孕期血清中sFLT1水平上升及PIGF水平下降，先心病子代的心室組織中也出現(xiàn)了sFLT1及VEGF表達水平升高[5]，而既往研究顯示PIGF及FLT1參與了胎兒心血管發(fā)育及功能的調節(jié)。子癇前期等HDP被認為與胎盤淺著床、子宮螺旋動脈重鑄不足等血管生成障礙相關，患有HDP的孕婦血清中血管生成相關因子也出現(xiàn)了和前述類似的改變。暴露于HDP的胎兒可能受到失平衡的血管生成相關因子的影響，導致心臟結構異常的發(fā)生率上升,也可能是HDP與子代先天性心臟病具有類似的發(fā)病機制，從而表現(xiàn)出類似的血管生成相關因子變化。

這種血管生成因子的變化產(chǎn)生的原因，目前還未得到完全闡釋，可能是子代本身基因改變造成，也可能是胎盤局部缺氧等病理變化造成，這些變化如何在產(chǎn)后持續(xù)對子代造成影響有待進一步研究闡明。

2 HDP與子代高血壓

HDP會影響子代的血壓水平，增加子代高血壓風險。一項英國的大型母嬰隊列研究中(6619例)妊娠期間患有慢性高血壓、妊娠期高血壓或子癇前期婦女的后代在7歲時的平均血壓高于正常血壓，收縮壓分別高出1.67mmHg、1.98mmHg和1.22mmHg，并且這種差異持續(xù)至子代18歲依然存在，且沒有明顯的增強或減弱[6]。一項隨訪60年的出生隊列研究顯示，HDP子代罹患高血壓的風險是正常子代的1.3倍，重度子癇前期則是1.5倍[7]，這些研究結果提示了母親的子癇前期(preeclampsia,PE)可能影響子代的平均血壓，并且這種影響可持續(xù)至成年，增加子代高血壓風險。

人類的血壓受到多種外在因素的影響，如肥胖、性別、年齡、不良生活習慣等，但一項印度的研究顯示，子癇前期子代的收縮壓升高在排除了出生體重、出生孕周、性別及母親的BMI等影響因素后依舊存在，但舒張壓沒有明顯差異[8]。另一項系統(tǒng)性綜述顯示,暴露于子癇前期的兒童及青少年血壓較正常人群有所增加，其中收縮壓約上升了2.39mmHg，舒張壓約上升了1.35mmHg。女性舒張壓的上升比男性更加顯著，分別為1.69mmHg及0.67mmHg，這與既往許多研究中提到的女性在面臨宮內(nèi)不良環(huán)境時所展現(xiàn)的性別保護機制相悖，仍需更多深入的研究證實。年齡似乎也不是這一改變的關鍵因素，子癇前期母親的孩子在10歲以前與10歲以后，其血壓升高的水平?jīng)]有明顯的統(tǒng)計學差異[9]。這些研究提示，HDP可能是通過增加子代的基礎血壓水平，而不是增加其危險因素，導致子代罹患高血壓的風險上升。

基因表達改變、共同生活環(huán)境和宮內(nèi)編程效應可能是HDP導致子代高血壓風險增加的潛在機制。HDP的發(fā)生也受到遺傳因素的調節(jié)，在子癇前期的發(fā)生中，遺傳因素約占54%，這種遺傳因素可傳遞給子代影響其心血管的功能，導致高血壓等疾病發(fā)生率上升。

表觀遺傳在子代心血管疾病發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，如Agtr1a基因表達生成血管生成素II受體I型(angiotensinIItype1receptor，AT1R)，宮內(nèi)缺氧的子代中其啟動子中CpG島甲基化水平下降，使得AT1R表達上升，增加血管緊張度進而增加高血壓的發(fā)生[10]。宮內(nèi)生長受限的子代Peg3、Snrpn、Kcnq1等基因甲基化水平也發(fā)生了改變，這些基因表達的改變可影響腎臟的發(fā)育導致子代高血壓的發(fā)生，但這種影響不會再延續(xù)到第二代[11]。

HDP可通過使血管加壓素受體(AVPreceptor1a，AVPR1a)，催產(chǎn)素受體(OXTreceptor，OXTR)及蛋白激酶Cβ(proteinkinaseCisoformβ，PKCβ)的啟動子甲基化而下調其表達，影響臍血管對血管加壓素及催產(chǎn)素的敏感性[12]，所以HDP可能改變子代相關基因的甲基化水平影響其表達水平，進而影響血管內(nèi)皮功能及腎臟結構發(fā)育，導致高血壓發(fā)生風險增加。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPAaxis)是調節(jié)機體血壓及心血管活動的重要中樞，11β-羥基類固醇脫氫酶2型(11β-hydroxysteroiddehydrogenasetype2，11β-HSD2)能將皮質醇轉變成無活性狀態(tài)，其表達于胎盤滋養(yǎng)細胞中，可使胎兒免受母體高濃度皮質激素的損害。子癇前期患者胎盤組織中11β-HSD2含量較正常妊娠下降，這使得胎兒暴露于高皮質激素的環(huán)境中，HPA軸的發(fā)育和功能受到影響，導致HPA軸的失調從而增加子代罹患高血壓等心血管疾病風險。研究顯示,子癇前期后代在青春期時血液中的腎上腺皮質激素釋放激素仍高于正常妊娠子代，這表明HDP可影響子代HPA軸的功能，并且這種影響可持續(xù)至成年時期[13]。

其他激素，如睪酮，可能參與子癇前期對于子代心血管的負面影響，子癇前期可導致母體睪酮水平上調[14]，這可影響子代內(nèi)皮功能，導致子代低出生體重和高血壓。

此外，研究顯示,在孕34周前暴露于子癇前期的子代的收縮期血壓、舒張期血壓、平均血壓較正常子代均有所上升[15]，但只有孕29周后出生的子癇前期后代在出生后1周出現(xiàn)了血壓升高，在孕28周前出生子代沒有發(fā)生相同的變化[16]。這可能是由于小于28孕周的子癇前期子代通常伴隨疾病更多，需更多的生命支持，可能會掩蓋子癇前期的升血壓效應，并且這些孕婦通常會在產(chǎn)前接受糖皮質激素治療，這也會使得子代血壓升高，掩蓋子癇前期對子代血壓的影響。也有可能是子癇前期對于子代血壓的影響僅在一定孕周后才會出現(xiàn)，28周以前的子代血壓也許是受到其他因素的調控，如相關基因的表達等。這項研究僅統(tǒng)計了子代出生后一周的血壓情況，對于這種現(xiàn)象是否長期存在還需進一步研究，以及HDP對于子代血壓等影響是否與發(fā)病起始孕周相關也需進一步研究。

3 HDP與子代血脂異常

胎兒大部分的脂質來源于母體，僅有小部分為自身合成，母體血液中的各種脂質可以通過胎盤的轉運進入胎兒，影響胎兒的血脂水平，妊娠期高血壓疾病患者通常伴有脂質代謝的異常，甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(totalcholesterol，TC)、LDL-c、VLDL-c均有所上升，但目前妊娠期高血壓疾病對于子代血脂水平的影響仍有較大的爭議。

Rodie等[17]研究顯示,子癇前期子代臍血中的TC、TG及TC/HDL-C比值升高，HDL-C水平無明顯差異，但子癇前期母親僅有TC較正常妊娠有明顯上升，母體和胎兒的血TC，TG及HDL-C水平并無明顯相關性，這表明子癇前期對于胎兒血脂水平的影響并不是通過增加母體血脂水平來實現(xiàn)，可能是由于胎盤轉運功能變化或不良宮內(nèi)環(huán)境使胎兒應激所導致的。而另一項研究則顯示,子癇前期子代的臍血中不僅出現(xiàn)了TG及TC升高，同時伴有HDL-C及apoA-I水平下降[18]，由于子癇前期被認為是一種胎盤源性疾病，這種變化也可能反映了胎盤功能的障礙。

Hessami等[19]研究顯示,妊娠期高血壓及子癇前期的妊娠女性血清TG升高與子宮動脈搏動指數(shù)(uterinearterypulsatilityindex，UtA-PI)異常相關，HDP子代臍血中TG升高則與臍動脈搏動指數(shù)(umbilicalarteriespulsatilityindices，UA-PI)相關，這些研究提示HDP子代的血脂異常可能與子宮及胎盤的血流灌注、胎盤功能改變相關。

HDP對于子代脂質代謝的影響可能是持久存在的。研究顯示，暴露于子癇前期的5～8歲兒童總膽固醇高于正常兒童，而甘油三酯、LDL等在兩組間無明顯統(tǒng)計學差異[20]，但其作用機制未被闡明，成年子代的血脂水平變化也有待進一步研究。亦有研究顯示，HDP對子代脂質水平并無明顯影響，由于血脂水平受到飲食等各種因素影響，關于HDP對于子代脂質代謝的影響的研究尚少，許多研究結果之間還有著相互矛盾之處，二者之間的關系仍有待進一步研究證實，其對于子代血脂水平的長期影響的機制也需要進一步研究。

母體血清中的甘油三酯需要被胎盤微絨毛上的脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase，LPL)或內(nèi)皮脂酶(endotheliallipase，EL)等分解后再經(jīng)由脂肪酸轉運蛋白轉運至胎兒體內(nèi)，母血中的膽固醇一般經(jīng)由LDL、VLDL、HDL等脂蛋白轉運至胎盤，再經(jīng)由合體滋養(yǎng)層細胞表達的LDL受體、VLDL受體等轉運至胎兒體內(nèi)。Murata等[21]實驗顯示,子癇前期患者胎盤組織中LDL受體及VLDL受體的表達下降，脂肪酸轉運蛋白(fattyacidtransportprotein，F(xiàn)ATP)中的FATP1和FATP4在子癇前期胎盤中表達明顯降低，并導致胎兒血液中不飽和脂肪酸水平降低，但這些脂質相關轉運蛋白的表達下調似乎與胎兒臍血中甘油三酯等血脂水平的升高不符，也可能HDP通過降低胎兒體重，減少脂質的利用或其他機制使得臍血的血脂水平升高。沈虹等[22-23]研究則發(fā)現(xiàn),重度子癇前期患者胎盤組織中LPL表達水平較正常妊娠組升高，而EL表達水平卻較正常妊娠組有所下調，但該項研究僅研究了重度子癇前期患者的胎盤組織，這也許提示了不同的HDP通過不同方式影響胎兒的血脂水平變化。

4 HDP與子代腦卒中及冠心病

心腦血管疾病通常受到血脂、血壓等的影響，HDP可能通過影響后者進一步增加腦卒中及冠心病的風險，也可能是獨立作用于腦卒中及冠心病的危險因素。Kajantie等[7]研究發(fā)現(xiàn)，暴露于HDP的子代在成年后發(fā)生腦卒中的風險升高了1.9倍，其中出血性腦卒中風險增高2倍，血栓性腦卒中風險升高了1.8倍，并且這種風險的增加與孕周和出生體重沒有明顯關聯(lián)，潛在機制可能包括大腦血管紊亂，也可能是由于腦部發(fā)育減緩或大腦生長受損導致的“大腦保留”反應。同時，該項研究指出HDP與子代冠心病間沒有明顯關聯(lián)。也有動物實驗顯示，暴露于HDP的成年子代發(fā)生腦卒中時，大腦的受損區(qū)域明顯大于正常子代，同時伴有一氧化氮合酶及內(nèi)皮素表達的上調及急性血管反應的增強[24]，但目前相關研究較少，二者之間的關聯(lián)及具體作用機制仍需進一步研究。

5 總 結

綜上所述，在不良的宮內(nèi)環(huán)境及出生后的生活環(huán)境共同作用下，HDP可造成子代先天性心臟病、高血壓、高脂血癥、腦卒中等心血管疾病的發(fā)生率增加，影響子代心血管健康，因此應重視子癇前期等HDP對子代的遠期影響。但目前研究尚不夠透徹，部分研究還存在互相矛盾之處，其中的分子機制并不清楚。進一步的研究有助于在更早期對子癇前期子代進行健康干預，降低其心血管疾病風險，制定完善的子癇前期子代出生后的隨訪、管理及干預體系。