妊娠期無癥狀菌尿臨床診治研究進展

李 晨，陳 奕

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100026)

妊娠期無癥狀菌尿(asymptomaticbacteriuria，ASB)因無明顯臨床癥狀，亦非常規(guī)產(chǎn)檢項目，一直未引起臨床足夠的重視。但近年有多項研究發(fā)現(xiàn)，ASB可能與早產(chǎn)、胎兒生長受限、子癇前期、圍產(chǎn)兒并發(fā)癥等諸多不良妊娠結(jié)局有關(guān)，如未得到及時有效的診治，還可能發(fā)展為急性腎盂腎炎等嚴重并發(fā)癥甚至威脅母兒生命。美國、加拿大等國家及WHO均已建議將其列為常規(guī)產(chǎn)檢項目，但是孕期如何進行篩查及治療等問題尚未達成共識。本文就以上問題做一綜述，以期提高婦產(chǎn)科醫(yī)生對ASB的認識。

1 概 述

ASB是指在患者的尿液標本中發(fā)現(xiàn)一種或多種微生物定植[1]，但患者無任何泌尿系感染癥狀。美國傳染病學(xué)會(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA)發(fā)現(xiàn)，健康、絕經(jīng)前女性的ASB發(fā)病率僅為1%～5%，而孕婦的ASB發(fā)病率可達1.9%～9.5%[2]。世界各地妊娠期ASB的發(fā)病率不同，甚至在同一國家不同地域也不盡相同[3]。這些地區(qū)的分布差異可能與社會經(jīng)濟衛(wèi)生狀況、受教育程度及日常衛(wèi)生習(xí)慣等相關(guān)。

女性的泌尿生殖道解剖特點使其容易罹患泌尿系感染。但在大多數(shù)情況下，人體正常的防御機制會防止有癥狀的感染。而膀胱不完全排空被認為是引起妊娠期ASB發(fā)病的重要因素[4]。妊娠期婦女免疫力降低、激素水平及解剖學(xué)也隨妊娠出現(xiàn)特殊的生理改變。孕7周開始升高的孕激素可引起平滑肌松弛，導(dǎo)致輸尿管擴張。孕22～26周，持續(xù)增大的子宮對輸尿管的機械性壓迫作用達到了頂峰，甚至可引起腎盂積水。此外，孕期血容量增加也使膀胱容積增加。以上因素聯(lián)合作用促使了孕期尿液的靜止、淤積甚至逆流[5]。同時，妊娠期尿液酸堿度和滲透壓的改變及一定量的糖尿和蛋白尿也促進了尿液中細菌的繁殖[6]，使得孕婦更易發(fā)生ASB。

此外，孕婦罹患梗阻性尿路疾病(如泌尿系結(jié)石)、反復(fù)尿路感染史、泌尿系統(tǒng)解剖畸形(如多囊腎)、糖尿病、貧血、高齡、收入及受教育程度低下等均與ASB的發(fā)病有關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，既往有泌尿系感染病史的女性孕期發(fā)生ASB的風(fēng)險較普通人群增高3倍，有自然流產(chǎn)史的女性發(fā)生ASB的風(fēng)險增高2.36倍[8]，但兩者之間具體的關(guān)系尚有待進一步研究。

2 ASB對母兒的影響

孕婦ASB如沒有得到及時有效的治療，30%～50%將發(fā)展為有癥狀的泌尿系感染，其中近30%的患者發(fā)展成為急性腎盂腎炎，40%的患者發(fā)展為膀胱炎，而腎盂腎炎與早產(chǎn)、胎兒生長受限、圍產(chǎn)兒近遠期并發(fā)癥[9]和孕婦子癇前期、貧血、敗血癥、腎功能不全等諸多不良妊娠結(jié)局均具有相關(guān)性。

2.1ASB與早產(chǎn) 1962年，Kass最早發(fā)現(xiàn)ASB與低出生體重及早產(chǎn)之間存在相關(guān)性[10]。以色列一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ASB與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)為OR=1.9(95%CI為1.7～2.0)。研究發(fā)現(xiàn)，孕期一旦發(fā)生感染，病原體及其代謝產(chǎn)物即會被模式識別受體(如toll樣受體TLRs)識別，誘導(dǎo)趨化因子、前列腺素和基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生，激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致宮縮、宮頸擴張、胎膜早破，使得病原體更易入宮腔，甚至進而發(fā)動分娩過程。Goldenberg等[11]也發(fā)現(xiàn)，ASB使得早產(chǎn)發(fā)生率增加了2倍，且ASB陽性和宮頸縮短之間存在顯著關(guān)系。Koningstein等[12]同樣發(fā)現(xiàn)，短宮頸長度與ASB之間存在顯著相關(guān)性。然而其他研究也有不同結(jié)論，盡管ASB與腎盂腎炎的發(fā)生之間存在顯著相關(guān)，而未經(jīng)治療的ASB發(fā)生腎盂腎炎的絕對風(fēng)險較低，對于無并發(fā)癥的單胎妊娠婦女，并未發(fā)現(xiàn)ASB與早產(chǎn)的發(fā)生之間存在明顯相關(guān)性。另有研究經(jīng)人口和社會因素調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，ASB與早產(chǎn)的發(fā)生并無關(guān)聯(lián)(OR=1.2，95%CI為0.9～1.5)。亦有學(xué)者對早產(chǎn)分層分析發(fā)現(xiàn)，ASB與醫(yī)源性早產(chǎn)(OR=2.03，95%CI為1.5～2.8)之間存在一定關(guān)系，而與自發(fā)性早產(chǎn)之間無相關(guān)性(OR=1.07，95%可信區(qū)間0.78～1.46)。如果ASB沒有進展為腎盂腎炎等嚴重的并發(fā)癥，無需提前終止妊娠者，并未增加早產(chǎn)風(fēng)險[5]。目前國際上對于ASB與早產(chǎn)之間是否存在相關(guān)性、孕期是否有必要進行ASB的常規(guī)篩查與治療仍存在不同意見[13]，尚需進一步探索。

2.2ASB與胎兒生長受限(fetalgrowthrestriction，F(xiàn)GR)HantushZadeh等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ASB與FGR的發(fā)生存在相關(guān)性。Jain等[15]研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期檢測出的ASB孕婦較無ASB孕婦發(fā)生FGR的風(fēng)險高3.79倍，而孕婦早期進行ASB的篩查和治療后，上述并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險并未增加。目前，國內(nèi)外關(guān)于兩者之間相關(guān)性的報道尚少，但是Kessous等[16]發(fā)現(xiàn)ASB可能通過血管內(nèi)皮細胞的損傷影響胎盤功能從而抑制了胎兒的生長，具體機制尚需進一步研究。

2.3ASB與子癇前期(preeclampsia，PE)Pater等[17]早在1936年發(fā)現(xiàn)了ASB與PE之間存在顯著相關(guān)性。之后有研究發(fā)現(xiàn)，既往孕期發(fā)生尿路感染的婦女較孕期未發(fā)生過尿路感染的婦女發(fā)生PE的風(fēng)險高5倍。Kamrani等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PE患者較正常孕婦更易發(fā)生尿路感染。Rezavand等[19]報道，PE孕婦中ASB發(fā)生率較正常孕婦高6.8倍。Easter等[20]報道，尿路感染是引起PE發(fā)病(尤其是孕晚期、34周之前)的炎癥反應(yīng)的來源。在非洲、拉丁美洲、亞洲23個發(fā)展中國家進行的一項研究也同樣發(fā)現(xiàn)，尿路感染與PE發(fā)病有關(guān)。而且，一項meta分析發(fā)現(xiàn)，尿路感染增加PE的發(fā)生風(fēng)險(OR=1.57)[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)[21]，既往有尿路感染史的孕婦較無尿路感染史者發(fā)生子癇前期和重度子癇前期的風(fēng)險分別高1.3倍和1.8倍。已知ASB引起孕婦炎性細胞因子增加，這些細胞因子通過影響血管內(nèi)皮細胞發(fā)生系列炎性反應(yīng)參與了PE的發(fā)病[22]，首次產(chǎn)檢(孕早期)以及孕中、晚期分別進行ASB的篩查或可有助于防止PE的發(fā)生，但是ASB與PE發(fā)生的相關(guān)性及其具體機制尚未明確。

2.4 其他ASB還與其他不良妊娠結(jié)局有關(guān)，如胎兒絨毛膜羊膜炎、圍產(chǎn)兒死亡、新生兒遲發(fā)的精神發(fā)育障礙、孕婦貧血、腎盂腎炎、嚴重泌尿系感染并發(fā)癥等。研究發(fā)現(xiàn)，孕期發(fā)生ASB會增加子代兒童時期發(fā)生癲癇的風(fēng)險，產(chǎn)婦ASB與子代發(fā)生多動癥的風(fēng)險增高有關(guān)，其中確切機制尚無法解釋清楚，但可能是因ASB引起宮內(nèi)感染從而導(dǎo)致了系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，對胎兒腦細胞產(chǎn)生有害影響所致[5]。

3 妊娠ASB臨床診治

3.1 診斷與篩查IDSA建立的ASB診斷標準[23]：若為自行留取清潔中段尿，需兩份尿標本中均分離出同一細菌，并且菌落形成單位≥105/mL；若為單次導(dǎo)尿標本，尿標本中分離出一種細菌，菌落形成單位≥100/mL。尿培養(yǎng)是診斷ASB的金標準。因ASB是一種微生物學(xué)診斷，其檢驗需通過以盡量減少污染的辦法來收集尿液。無論是孕婦自行留取清潔中段尿或通過導(dǎo)尿均可，若為前者，建議重復(fù)留取標本2次提高檢出率，并及時運送至實驗室以限制細菌繁殖。采集的尿液需低溫保存，并于采集后30min內(nèi)送檢[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，對于普通成年人及無高危因素者，ASB并不會帶來危害，對其進行ASB的篩查和治療，沒有獲益反而增加細菌耐藥性。因此不建議對以上人群行ASB的常規(guī)篩查及治療。但妊娠期ASB可能對母兒帶來不良結(jié)局，而經(jīng)抗生素治療可顯著降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[24-25]，也可降低孕婦發(fā)生急性腎盂腎炎的發(fā)生率(由20%～35%降至1%～4%)。因此，美國、加拿大和WHO均建議，孕早期應(yīng)對所有孕婦進行ASB的常規(guī)篩查[2]。然而瑞士研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)ASB孕婦在隨訪期間并沒有發(fā)生并發(fā)癥，而且孕婦采集的尿標本常有污染，故瑞士婦產(chǎn)科協(xié)會指南提出不建議孕期行ASB的常規(guī)篩查[26]。在很多發(fā)展中國家，由于檢測費用成本高和細菌培養(yǎng)周期長(約48h)[27]，也未將尿培養(yǎng)列入孕期常規(guī)檢查項目。對于妊娠期ASB有無必要進行常規(guī)的篩查和治療，盡管目前國際上仍未達成共識，但多數(shù)研究支持對孕婦進行ASB的常規(guī)篩查。

3.2 治療

3.2.1 抗生素選擇多種細菌均可導(dǎo)致ASB，而大腸埃希菌是引起ASB最常見的致病菌，約占80%，此外還包括其他的革蘭氏陰性細菌(如克雷伯氏菌、奇異變形桿菌)和一些革蘭氏陽性細菌(如B族鏈球菌、金黃色葡萄球菌)等[22,28]，與地理位置及抗生素治療差異有關(guān)[29]。很多細菌定植在陰道及尿道口周圍，正常情況下不致病。致病菌則具有特定的毒力因子，可增強其對尿路細胞的定植和侵襲性[30]。引起妊娠期ASB的首要致病菌以大腸埃希菌為主。

妊娠期抗生素的選擇首先應(yīng)考慮到母兒的安全性，然后再根據(jù)具體藥敏試驗結(jié)果進行選擇，應(yīng)注意療程恰當、藥代動力學(xué)特征良好，還要盡量保證患者的依從性。近年來，細菌耐藥情況日趨嚴重，這給臨床處理帶來了巨大挑戰(zhàn)。孕期相對安全的抗生素有呋喃妥英和β-內(nèi)酰胺類抗生素[31]，但是這兩種藥物在妊娠期的使用各有限制。呋喃妥因耐藥率較低，但因其存在潛在的出生缺陷風(fēng)險，并可能增加新生兒黃疸和核斑病的易感性，因此多建議僅在孕28～36周使用。β-內(nèi)酰胺類抗生素盡管有效，但對于部分耐藥或皮試陽性的病例臨床處理也很棘手。文獻報道[32]，磷霉素作為妊娠期B類用藥，治療泌尿系感染的療效與其他抗生素相當，且不良反應(yīng)率低于β-內(nèi)酰胺類，對孕婦來講具有較好的安全性。歐洲尿路感染指南中甚至推薦將其作為治療女性包括妊娠期女性下尿路感染的一線用藥。

3.2.2 抗生素治療時間不同抗生素的治療時間有所不同，但美國、WHO均建議對于孕期ASB應(yīng)給予短療程(7天)的抗生素治療。有研究發(fā)現(xiàn)[33]，短療程在減輕低出生體重方面比單劑量療程更有效(714例新生兒；RR=1.65,95%CI為1.06～2.57)，而且可顯著降低細菌耐藥性。綜合文獻報道，短療程治療確也得到了更多的數(shù)據(jù)支持。

3.2.3 特殊菌ASB的治療既往觀點認為，因GBS在孕期、分娩期均可能引起系列不良母兒結(jié)局，故對GBS-ASB診斷和治療的閾值都較低(只要求菌落形成單位≥103/mL)。但是最近研究發(fā)現(xiàn)，當菌落計數(shù)<105/mL時，往往提示GBS在母體肛門-生殖器的定植，此時若給予抗生素治療將可能導(dǎo)致細菌耐藥，故不建議治療。若分離出的細菌是非典型尿路病原體[23](如乳酸桿菌)，則建議僅對連續(xù)數(shù)次尿培養(yǎng)均只有這一種菌株時才建議予以治療。

此外，引起ASB的多種細菌均有不同程度的耐藥性，這既限制了臨床治療，也在某種程度上增加了發(fā)生不良母兒結(jié)局的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，無藥敏試驗指導(dǎo)的抗生素濫用、抗生素的非處方銷售、不堅持正規(guī)使用[34]可能是引起細菌耐藥性增加的一個重要因素，因此對于抗生素的治療仍應(yīng)繼續(xù)加強管理。

3.3 隨訪 約30%ASB經(jīng)一次短療程治療后可能無法徹底清除，所以需進行尿培養(yǎng)的復(fù)查。鑒于有發(fā)生持續(xù)性或復(fù)發(fā)性菌尿的風(fēng)險，有研究建議對ASB孕婦治療后應(yīng)每月復(fù)查尿培養(yǎng)直至妊娠結(jié)束，但結(jié)合臨床實際，該建議似乎缺乏可行性。故WHO建議ASB一次短療程治療后1～2周至少應(yīng)進行1次尿培養(yǎng)的復(fù)查[35]，若復(fù)查尿培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰才可認為細菌被清除。若復(fù)查尿培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性，需再繼續(xù)予治療，療程應(yīng)延長至10～14天。而對于初次尿培養(yǎng)陰性的孕婦在孕晚期是否還需行常規(guī)的復(fù)查目前沒有研究給出支持或反對意見。

4 展 望

孕婦是發(fā)生ASB的高危人群，妊娠期ASB將導(dǎo)致母兒不良結(jié)局，若得到及時有效的診治，可顯著降低其風(fēng)險。但是結(jié)合我國國情，尿培養(yǎng)多采用導(dǎo)尿、留取清潔中段尿的方式采集尿標本，因其相對有創(chuàng)性以及尿培養(yǎng)的費用高、周期長等現(xiàn)實因素，孕期推廣尿培養(yǎng)的常規(guī)篩查尚有大量工作要做。而且諸多問題尚無定論，GBS-ASB的治療閾值，如何更好地減少細菌耐藥，初次尿培養(yǎng)陰性的孕婦在孕晚期是否還需進行常規(guī)的復(fù)查等均有待于進一步探索及研究。隨著系列研究的開展進行，對于ASB的危害、篩查和治療方案認識、實踐的進一步成熟，會有越來越多的婦產(chǎn)科醫(yī)生認識及重視妊娠期ASB這一疾病，并探索更加合理與規(guī)范的篩查和治療方案。