特瑞普利單抗注射液聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑化療一線治療晚期NSCLC的效果及對(duì)外周血淋巴細(xì)胞PD-1變化的影響

冉方蘭，張孝彬，盧安靜，汪 陵

0 引言

非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)為肺癌常見(jiàn)類型，約占全部肺癌的75%～85%，發(fā)病率、病死率均較高。多數(shù)NSCLC患者初次就診即已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，而化療為主的綜合治療是其延長(zhǎng)生存期的主要手段[1-3]。長(zhǎng)春瑞濱+順鉑(Vinorelbine combined with cisplatin,NP)化療方案為臨床治療NSCLC的重要方式，可抑制腫瘤進(jìn)展，但從臨床經(jīng)驗(yàn)得出此類患者生活質(zhì)量并未顯著改善[4]。近年來(lái)，隨著免疫生物學(xué)研究深入，免疫療法逐漸被應(yīng)用于腫瘤治療，程序性死亡受體1(Programmed death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配體1(Programmed death-ligand,PD-L1)可通過(guò)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。近年研究證實(shí)，以PD-1/PD-L1為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性腫瘤的治療中取得良好效果[6]。特瑞普利單抗為國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，已于2018年獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)[7]。特瑞普利單抗通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，從而破壞腫瘤免疫耐受性，激活淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性，產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤效果。本研究探究特瑞普利單抗注射液聯(lián)合NP化療一線治療晚期NSCLC患者的治療效果及對(duì)PD-1的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(批號(hào)：210141)，選擇2021年1月至2022年1月我院收治的82例NSCLC患者作為研究對(duì)象，分為觀察組、對(duì)照組，各41例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②病理分期為ⅢB～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④卡氏(KPS)評(píng)分>70分，可耐受化療；⑤意識(shí)、精神正常，均完成相關(guān)治療、檢查；⑥治療前血常規(guī)、心肝腎功能及骨髓造血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺氣腫、活動(dòng)性肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化等肺部疾?。虎谘?、免疫系統(tǒng)疾??；③合并其他惡性腫瘤；④合并重要器官功能障礙；⑤既往放化療治療史；⑥對(duì)本研究所用藥物存在使用禁忌證。

1.2 方法 對(duì)照組：接受NP方案化療，第1、8天，靜滴25 mg/m2長(zhǎng)春瑞濱(海南通用康力制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040477)，第1～3天靜滴25 mg/m2順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362)，3周為1個(gè)周期。觀察組：采用特瑞普利單抗注射液(蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司/上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180015)聯(lián)合NP化療治療，NP化療同對(duì)照組，靜脈滴注3 mg/kg特瑞普利單抗注射液，每3周1次，與化療同步使用。治療3個(gè)周期評(píng)估。

1.3 療效評(píng)估 參照實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[9]：①完全緩解；②部分緩解；③病灶穩(wěn)定；④病灶進(jìn)展。前3項(xiàng)計(jì)入總臨床獲益率。

1.4 觀察指標(biāo) ①療效；②治療前后取兩組晨起空腹靜脈血4 ml，離心(3 500轉(zhuǎn)/min× 15 min)，取血清，BS-220型全自動(dòng)生化分析儀電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)；③以生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)進(jìn)行評(píng)分，分值為28～112分，得分越低，生活質(zhì)量越好；④兩組治療前后采用BD-FACBCalibu型流式細(xì)胞分析儀測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+；⑤兩組治療前后取晨起空腹靜脈血約3 ml，采用Ficoll密度梯度離心法將其制成外周血單核淋巴細(xì)胞，再以Trizol法提取總RNA，PCR法檢測(cè)PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA表達(dá)，以U6作為標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)基因相對(duì)表達(dá)量=2-△△Ct；⑥比較兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率，根據(jù)CTCAE 4.0版[10]毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組臨床獲益率、客觀緩解率高于對(duì)照組(78.05%vs.56.10%，48.78%vs.26.83%，P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125、CA199水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組患者QLQ-C30評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組QLQ-C30評(píng)分降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者QLQ-C30評(píng)分比較

2.4 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標(biāo)升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平比較 治療前，兩組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)水平降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

表6 兩組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平比較

2.6 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、惡心嘔吐、肝功能異常、皮疹、乏力反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

NP方案為治療中晚期NSCLC患者的常用方案，由順鉑、長(zhǎng)春瑞濱組成，其中順鉑與DNA鏈堿基結(jié)合可干擾細(xì)胞周期各時(shí)相，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還可與蛋白交聯(lián)，影響腫瘤細(xì)胞生理功能，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，且與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用不存在交叉耐藥性；長(zhǎng)春瑞濱在阻斷腫瘤細(xì)胞微管形成中有高度特異性，干擾細(xì)胞正常有絲分裂過(guò)程，使有絲分裂停止于中期，從而阻止腫瘤細(xì)胞增殖[11-12]。趙景娟等[13]研究顯示，采用NP化療方案治療晚期NSCLC患者客觀緩解率為46.4%，不良反應(yīng)可耐受，但仍有部分患者未受益，因此仍需優(yōu)化治療方案。

免疫逃逸為肺癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[14]。PD-1/PD-L1介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制在于通過(guò)阻斷遞呈抗原的樹(shù)突細(xì)胞接觸T細(xì)胞，從而阻止T細(xì)胞激活[15]。近年來(lái)，中晚期惡性腫瘤的治療從化療、靶向治療逐漸邁入免疫治療，其中PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑在免疫治療中取得巨大進(jìn)展，已進(jìn)入晚期肺癌臨床試驗(yàn)研究[16]。特瑞普利單抗由上海君實(shí)生物醫(yī)藥研發(fā)，是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。目前，我國(guó)進(jìn)行多項(xiàng)針對(duì)特瑞普利單抗的臨床試驗(yàn)，用于治療多種晚期惡性腫瘤[17]。李文娟等[18]研究指出，特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合化療治療惡性黑色素瘤、肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤等多種晚期惡性腫瘤，療效顯著，且安全性高，毒性可耐受。另有研究提出，肺癌患者PD-1、PD-L1呈高表達(dá)狀態(tài)，PD-1、PD-L1可能參與肺癌的發(fā)生發(fā)展，可作為臨床免疫治療靶點(diǎn)[19]?；诖耍狙芯吭贜P化療方案的基礎(chǔ)上加用特瑞普利單抗治療晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)可將臨床獲益率、客觀緩解率分別提高至78.05%、48.78%，效果顯著。治療后，觀察組患者PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA水平降低，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析原因主要是特瑞普利單抗可與T淋巴細(xì)胞表面PD-1特異性結(jié)合，從而阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，恢復(fù)機(jī)體免疫功能，從而抑制腫瘤增殖、侵襲。另有研究顯示，特瑞普利單抗親和力較高，藥效持久穩(wěn)定，可誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，且其平衡解離常數(shù)約為3 nmol/L，可有效抑制PD-1與PD-L1結(jié)合[20]。上述研究說(shuō)明特瑞普利單抗應(yīng)用于中晚期NSCLC的治療可通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，促使機(jī)體免疫細(xì)胞功能得到修復(fù)，從而提高抗腫瘤效果。

此外，隨著疾病發(fā)生發(fā)展，腫瘤患者生活質(zhì)量逐漸降低，且可表現(xiàn)多種機(jī)體生物學(xué)異常。CEA、CYFRA21-1、CA125、CA199是NSCLC的常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，近年研究表明，上述因子水平變化與腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)歸存在直接關(guān)聯(lián)性，可應(yīng)用于評(píng)估病情特征[21]。本研究中，聯(lián)合治療的患者CEA、CYFRA21-1、CA125、CA199水平降低更顯著，進(jìn)一步表明加用特瑞普利單抗治療晚期NSCLC的效果確切。研究表明，特瑞普利單抗能阻斷PD-1/PD-L1通路，提升腫瘤細(xì)胞免疫敏感性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，恢復(fù)免疫功能對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[22]。本研究進(jìn)一步分析特瑞普利單抗對(duì)患者免疫功能的影響，結(jié)果顯示，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高。主要是由于PD-1與PD-L1結(jié)合后可產(chǎn)生特殊分子信號(hào)，其作用于T淋巴細(xì)胞，抑制對(duì)應(yīng)細(xì)胞的正?；罨厝鹌绽麊慰古cT淋巴細(xì)胞的PD-1蛋白特異性結(jié)合，繼而阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，確保T淋巴細(xì)胞維持正?；钚?。本研究首次對(duì)特瑞普利單抗注射液聯(lián)合NP化療一線治療晚期NSCLC進(jìn)行研究，但此方案的遠(yuǎn)期效果仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，特瑞普利單抗注射液聯(lián)合NP一線治療晚期NSCLC是一種安全有效的方案，可調(diào)控PD-1、PD-L1表達(dá)改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能，抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，對(duì)提升患者生活質(zhì)量有積極意義。