心房顫動(dòng)合并慢性冠狀動(dòng)脈綜合征的抗栓治療進(jìn)展

索妮 楊艷敏

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院急重癥中心，北京 100037)

心房顫動(dòng)(房顫)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者具有多種相同的危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓和糖尿病等。兩種疾病常合并存在，在歐美國(guó)家，房顫患者合并冠心病的患病率為18.0%～46.5%[1]，在中國(guó)約為32.0%[2]。這兩種疾病共存的患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高，合并冠心病增加房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)[3]。同時(shí)，合并房顫的冠心病患者心臟缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。臨床上血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者需抗凝治療，冠心病患者則需抗血小板治療，當(dāng)二者合并存在時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板與抗凝治療可有效地減少缺血及血栓栓塞事件，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。如何權(quán)衡和選擇是臨床治療的難題。

針對(duì)房顫合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和/或支架植入1年內(nèi)人群的抗栓治療，目前已發(fā)表多項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)不同抗栓治療方案的療效和安全性[6]。然而，房顫合并慢性冠狀動(dòng)脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)，尤其是急性冠狀動(dòng)脈缺血事件1年后和/或支架植入1年后的抗栓治療等尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且臨床實(shí)踐與指南推薦仍欠統(tǒng)一。現(xiàn)結(jié)合最新研究證據(jù)就房顫合并CCS的抗栓治療做一綜述。

1 房顫合并CCS患者抗栓治療現(xiàn)狀

現(xiàn)有的觀察性研究表明，房顫合并CCS的患者，尤其心肌梗死和/或介入治療后的人群，相較于指南推薦，抗凝治療的應(yīng)用低于預(yù)期，抗血小板治療的應(yīng)用高于預(yù)期。來自丹麥Lamberts等[7]的研究回顧性分析8 700例房顫合并CCS的患者，其中93.8%的患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分，但應(yīng)用抗凝治療的患者不足1/2(3 243例，占比37.3%)，其中約有2/3聯(lián)合了抗血小板治療；有62.7%的患者(5 457例)僅應(yīng)用抗血小板治療；來自法國(guó)的OLTAT研究(接受抗凝治療的房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者的單中心觀察性研究)[8]顯示，使用口服抗凝藥物(oral anticoagulant，OAC)的患者中70%以上聯(lián)用了抗血小板治療。這種現(xiàn)象可能與臨床工作中顧慮出血風(fēng)險(xiǎn)及抗血小板治療中斷后支架內(nèi)的血栓形成相關(guān)。

2 房顫合并CCS的抗栓治療證據(jù)與推薦

2.1 基于抗血小板的治療

抗血小板治療對(duì)于冠心病患者的獲益得到了大量循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證，但抗血小板治療無論單藥或雙聯(lián)均不能有效地預(yù)防房顫的血栓栓塞事件并且增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。故對(duì)于無需抗凝治療的血栓栓塞低風(fēng)險(xiǎn)房顫合并CCS的患者可考慮單純使用抗血小板治療，但單純的抗血小板治療不適用于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)房顫合并CCS的患者。

2.2 基于抗凝的治療

抗凝治療在房顫患者卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的作用已得到多項(xiàng)研究的肯定。同時(shí)，充分的抗凝治療可有效地預(yù)防冠心病患者心血管事件的發(fā)生。在2002年，Hurlen等[10]的研究結(jié)果顯示華法林可有效地預(yù)防心肌梗死后患者心血管事件的發(fā)生。同年發(fā)表于Lancet雜志上的ASPECT-2研究亦支持該結(jié)論[11]。后續(xù)COMPASS研究[12]證實(shí)非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC)利伐沙班也可有效地預(yù)防穩(wěn)定性冠心病患者心血管事件的發(fā)生。故對(duì)于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)房顫合并CCS患者可選擇基于抗凝的治療。

2.2.1 基于華法林的抗栓治療研究

房顫合并CCS的患者中，在華法林抗凝治療的基礎(chǔ)上增加抗血小板治療并不能降低復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈事件或血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，且會(huì)顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。Lamberts等[7]在平均隨訪時(shí)間為3.3年的回顧性分析結(jié)果表明，相比于華法林單藥治療的患者，在華法林抗凝治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林(HR=1.12，95%CI0.94～1.34)或氯吡格雷(HR=1.53，95%CI0.93～2.52)并不能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈事件(心肌梗死和心血管死亡)的風(fēng)險(xiǎn)；且會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)(華法林聯(lián)合阿司匹林：HR=1.50，95%CI1.23～1.82；華法林聯(lián)合氯吡格雷：HR=1.84，95%CI1.11～3.06)。REACH研究[13]及Hamon等[14]開展的前瞻性研究也支持上述結(jié)果，并不建議該類患者應(yīng)用華法林聯(lián)合抗血小板治療。

2.2.2 基于NOAC的抗栓治療研究

多項(xiàng)回顧性研究均提示在NOAC的基礎(chǔ)上加用抗血小板治療不能減少缺血性事件，并會(huì)增加大出血[8，15]。2019年發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究OAC-ALONE[16]比較抗凝單藥及抗凝聯(lián)合抗血小板治療(NOAC約占1/4)，兩組主要終點(diǎn)事件(全因死亡、心肌梗死、腦卒中或系統(tǒng)性栓塞)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由于未能達(dá)到目標(biāo)樣本量，該試驗(yàn)的效力不足以得出明確的非劣效性結(jié)論，但嚴(yán)重出血事件發(fā)生率有下降趨勢(shì)。因此，該研究提示對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后1年以上的房顫患者，單獨(dú)應(yīng)用華法林或NOAC可能是合理的。

后續(xù)AFIRE研究[17]直接納入了來自294個(gè)中心的2 236例合并CCS且需抗凝治療的房顫患者，隨機(jī)分為利伐沙班單藥治療組(根據(jù)肌酐清除率予以利伐沙班15 mg或10 mg每日1次，n=1 107)或利伐沙班加一種抗血小板藥聯(lián)合治療組(利伐沙班劑量同上，根據(jù)病情需要選擇阿司匹林81 mg或100 mg每日1次，氯吡格雷50 mg或75 mg每日1次，普拉格雷2.5 mg或3.75 mg每日1次，n=1 108)。結(jié)果證實(shí)利伐沙班單藥抗凝治療的療效不劣于利伐沙班聯(lián)合一種抗血小板藥，且利伐沙班單藥抗凝治療安全性更佳。

基于上述華法林及NOAC的臨床研究數(shù)據(jù)，對(duì)于房顫合并CCS患者，單獨(dú)應(yīng)用抗凝治療對(duì)預(yù)防心肌缺血和血栓栓塞事件是充分且安全的，而抗凝聯(lián)合抗血小板治療暫時(shí)無進(jìn)一步獲益的證據(jù)。

2.3 單純抗凝治療優(yōu)于聯(lián)合抗栓治療的可能原因

2.3.1 安全性方面

抗凝聯(lián)合抗血小板治療會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)已被很多研究證實(shí)。Patti等[15]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療較單純抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)的增加主要體現(xiàn)在致命性大出血方面(OR=4.96，95%CI0.90～27.38，P=0.075)，尤其是非消化道出血(OR=5.52，95%CI1.46～5.52，P=0.010)。Lamberts等[7]指出華法林聯(lián)合氯吡格雷較聯(lián)合阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)更高，聯(lián)合阿司匹林的HR為1.50(95%CI1.23～1.82)，而聯(lián)合氯吡格雷的HR為1.84(95%CI1.11～3.06)。

2.3.2 有效性方面

抗凝聯(lián)合抗血小板治療不能進(jìn)一步降低缺血事件可能與聯(lián)合治療時(shí)抗凝治療不充分相關(guān)。OAC-ALONE研究[16]中，華法林聯(lián)合抗血小板治療的患者抗凝強(qiáng)度不足，治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比不足50%。雖然在抗凝治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血小板治療可更好地減少支架內(nèi)血栓形成及再發(fā)心肌梗死等不良事件。但由于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的顧忌，聯(lián)合抗栓治療患者的抗凝強(qiáng)度往往不充分，而充分的抗凝治療對(duì)于卒中、系統(tǒng)性栓塞及減少冠狀動(dòng)脈事件至關(guān)重要。Seivani等[18]的研究中明確的支架內(nèi)血栓3例，均僅應(yīng)用抗凝治療，且患者均未充分抗凝[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)分別為1.4、1.8和1.9]。研究者考慮支架內(nèi)血栓形成可能與抗凝治療不充分相關(guān)，并認(rèn)為房顫合并CCS的患者中，維持充分的抗凝治療(INR>2)對(duì)于預(yù)防支架內(nèi)血栓及急性冠狀動(dòng)脈事件至關(guān)重要。

3 指南推薦及局限性

基于目前的證據(jù)，多項(xiàng)指南(《2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和管理指南》[19]、《2020 ESC/EACTS心房顫動(dòng)診斷和管理指南》[9]、《2021 EHRA房顫患者NOACs應(yīng)用實(shí)踐指南》[20]及2021年北美《房顫患者 PCI術(shù)后抗栓治療共識(shí)》[21])均推薦房顫合并CCS的患者應(yīng)用卒中預(yù)防劑量的OAC單藥治療，不主張抗凝藥物聯(lián)合抗血小板治療。對(duì)于適合NOAC的患者，推薦NOAC優(yōu)于華法林。僅在冠狀動(dòng)脈缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)且無高出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下推薦，可考慮在長(zhǎng)期OAC基礎(chǔ)上加用單藥抗血小板治療。

但指南推薦均來源于上述各項(xiàng)研究的結(jié)論，是否可推廣至所有房顫合并CCS患者的抗栓治療中還有待進(jìn)一步考量。并且現(xiàn)有的研究存在設(shè)計(jì)不完善、研究對(duì)象人群較模糊、未評(píng)估基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、缺乏心肌梗死類型(ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死)、血管病變程度、先前植入的支架類型、植入部位及治療依從性等信息，終點(diǎn)事件方面未涉及支架內(nèi)再狹窄和再發(fā)冠狀動(dòng)脈缺血事件類型(ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死)。故現(xiàn)有研究結(jié)果是否適合外推至所有房顫合并CCS患者尚需進(jìn)一步證據(jù)的支持，有待全球大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界大數(shù)據(jù)研究來進(jìn)一步揭示。此外在NOAC的選擇方面，目前缺乏頭對(duì)頭直接比較的研究，在心臟缺血事件預(yù)防效果的優(yōu)劣比較方面尚無明確的結(jié)論。

4 總結(jié)與展望

總體而言，基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，對(duì)于房顫合并CCS的患者，在抗凝治療的基礎(chǔ)上增加抗血小板治療并不能提供針對(duì)冠狀動(dòng)脈事件的額外保護(hù)，且會(huì)增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于房顫合并CCS的患者，目前一致認(rèn)為在具備抗凝指征的情況下應(yīng)進(jìn)行持續(xù)充分的抗凝治療，同時(shí)需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究提供更多的循證支持。