秋水仙堿在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病防治中的研究進(jìn)展與爭(zhēng)議

吉蓉 壽錫凌

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安710068)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是臨床上常見(jiàn)的慢性疾病，大量研究已證實(shí)炎癥與冠心病密切相關(guān)。但抗炎藥物的研發(fā)舉步維艱，至今無(wú)一款能明確適用于冠心病患者的抗炎藥物問(wèn)世。近期研究表明秋水仙堿可通過(guò)獨(dú)特的抗炎途徑降低冠心病患者不良心血管事件的發(fā)生率，因此，有必要對(duì)秋水仙堿在冠心病中的作用機(jī)制做進(jìn)一步探討。

1 抗炎藥物的研究進(jìn)展

既往的研究表明炎癥參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[1]，抗炎治療逐漸成為冠心病防治的新靶點(diǎn)。非甾體類(lèi)抗炎藥增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[2]，而皮質(zhì)類(lèi)固醇被發(fā)現(xiàn)無(wú)效甚至增加心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)[3]。甲氨蝶呤不僅不能降低冠心病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)導(dǎo)致感染等風(fēng)險(xiǎn)增加[4]，作為新藥的白介素(IL)-1β單克隆抗體canakinumab雖然被證明能降低心肌梗死后心血管事件的發(fā)生率，但其高昂的價(jià)格和可能導(dǎo)致感染增加的特點(diǎn)限制了其廣泛應(yīng)用[5]。MCC950，一種富含亮氨酸重復(fù)序列和含吡咯結(jié)構(gòu)域3的核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(NLRP3炎性小體)抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明可減少心肌梗死面積并保護(hù)心臟功能[6]，但尚未在人群中開(kāi)展試驗(yàn)，此外，他汀類(lèi)藥物也被發(fā)現(xiàn)有一定的抗炎作用[7]，但機(jī)制尚不清楚。由此可見(jiàn)，上述藥物目前都無(wú)法用于冠心病的抗炎治療，而秋水仙堿價(jià)格低廉，副作用少，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，患者耐受性好，是目前最有希望應(yīng)用于冠心病的抗炎藥物。

2 秋水仙堿的作用機(jī)制

秋水仙堿主要通過(guò)以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用：(1)通過(guò)與中性粒細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合來(lái)影響細(xì)胞膜的功能，從而抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附、吞噬和變性能力，在慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者中可觀察到中性粒細(xì)胞活性被秋水仙堿抑制[8]；(2)抑制L選擇素在中性粒細(xì)胞的表達(dá)，損害了中性粒細(xì)胞的遷移能力；(3)抑制E選擇素在內(nèi)皮的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的黏附；(4)抑制磷脂酶A2，減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯；(5)NLRP3炎性小體可促進(jìn)IL-1β和IL-18的成熟和分泌，秋水仙堿可從四個(gè)方面阻斷NLRP3炎性小體的活性[9]:①抑制MEFV基因的表達(dá)，阻止NLRP3炎性小體的合成；②通過(guò)與微管蛋白結(jié)合抑制炎性小體的功能共定位；③直接阻斷胱天蛋白酶-1的表達(dá)；④抑制P2X7介導(dǎo)的孔隙形成，影響NLRP3炎性小體的激活；(6)通過(guò)與血小板微管蛋白結(jié)合影響血小板的活化和聚集，秋水仙堿對(duì)體內(nèi)外純血小板聚集無(wú)影響，而對(duì)中性粒細(xì)胞-血小板和單核細(xì)胞-血小板聚集產(chǎn)生影響[10]。此外，秋水仙堿還可能通過(guò)降低微小核糖核酸水平，減輕急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的炎癥反應(yīng)[11]。

其中，秋水仙堿通過(guò)NLRP3炎性小體發(fā)揮抗炎作用仍有爭(zhēng)議，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NLRP3蛋白可能在急性心肌梗死中不起作用，因?yàn)槠湓谛呐K的表達(dá)水平較低[12]，另一方面，也有學(xué)者提出秋水仙堿不一定能激活NLRP3炎性小體[13]。因此，秋水仙堿的作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究，為今后的大型臨床研究提供基礎(chǔ)證據(jù)。

3 秋水仙堿在冠心病中的臨床研究

3.1 秋水仙堿與慢性冠狀動(dòng)脈疾病

既往針對(duì)痛風(fēng)患者的研究表明，與不服用秋水仙堿的患者相比，服用秋水仙堿的痛風(fēng)患者的心肌梗死發(fā)生率明顯降低[14]。這似乎從側(cè)面表明秋水仙堿治療冠心病的潛力。Fiolet等[15]觀察到秋水仙堿降低了慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者的IL-6(從2.51 ng/L降至2.22 ng/L，P=0.04))和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)(從4.40 mg/L降至2.33 mg/L，P<0.01)水平。一項(xiàng)納入64例接受了阿司匹林和他汀類(lèi)藥物治療且hs-CRP>2 mg/L的穩(wěn)定性冠心病患者的試驗(yàn)表明，服用秋水仙堿(0.5 mg/次，2次/d)在4周內(nèi)顯著降低了hs-CRP水平[基線hs-CRP水平從(4.58±2.05)mg/L降至(1.78±1.38)mg/L，P<0.001][16]。隨之而來(lái)的LoDoCo試驗(yàn)證明小劑量秋水仙堿(0.5 mg/d)對(duì)穩(wěn)定性冠心病的二級(jí)預(yù)防安全且有效[17]。進(jìn)一步的LoDoCo2研究結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，秋水仙堿組(0.5 mg/d)的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低31%(HR=0.69，95%CI0.57～0.83，P<0.05)[18]。近期的薈萃分析也表明，秋水仙堿降低了冠心病患者不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。

3.2 秋水仙堿與ACS

有證據(jù)表明，在ACS的早期階段，炎癥加劇，不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。Vaidya等[22]發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可穩(wěn)定ACS患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。Deftereos等[23]提出在心肌梗死發(fā)生后的短時(shí)間內(nèi)使用秋水仙堿可減少心肌梗死面積。COLCOT試驗(yàn)證實(shí)小劑量秋水仙堿(0.5 mg/d)可顯著降低心肌梗死患者30 d內(nèi)的缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.77，95%CI0.61～0.96，P=0.02)[24]。除了在心肌梗死后的早期階段減少心肌梗死面積，秋水仙堿還對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生長(zhǎng)期和潛在的積極作用。研究表明，在急性心肌梗死后應(yīng)用秋水仙堿，8周后超聲心動(dòng)圖顯示心輸出量增加[25]。此外，在左前降支冠狀動(dòng)脈永久閉塞后，秋水仙堿改善了心肌梗死恢復(fù)期的不良心室重塑，抑制了心力衰竭的發(fā)展[26]。秋水仙堿還可能具有改善ACS患者血管內(nèi)皮功能的作用[27]。

3.3 秋水仙堿與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后的殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)與主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=2.10，95%CI1.45～3.02，P<0.001)[28]。Martínez等[29]證明，在心導(dǎo)管插入術(shù)前口服秋水仙堿可顯著抑制ACS患者局部心臟炎癥細(xì)胞因子(IL-1β、IL-18和IL-6)的產(chǎn)生。Shah等[30]將400例接受PCI的患者隨機(jī)分配到1.8 mg秋水仙堿組(PCI前1～2 h 1.2 mg，1 h后0.6 mg)或安慰劑組。結(jié)果顯示秋水仙堿治療降低了hs-CRP和IL-6水平，但并未降低PCI相關(guān)心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)。PCI后炎癥生物標(biāo)志物升高與支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。由于秋水仙堿具有抗炎特性，它可能具有預(yù)防PCI后再狹窄的作用。雖然1992年發(fā)表的研究首次發(fā)現(xiàn)秋水仙堿不能降低PCI后再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]，但2013年的一項(xiàng)研究表明秋水仙堿可降低糖尿病患者的支架內(nèi)再狹窄率(P=0.002)[32]。因此，秋水仙堿是否能影響PCI患者的預(yù)后還需進(jìn)一步探討。

4 爭(zhēng)議與展望

盡管諸多研究表明秋水仙堿在冠心病的防治中有廣闊的應(yīng)用前景，但現(xiàn)今的臨床應(yīng)用中仍存在不少爭(zhēng)議，值得臨床工作者謹(jǐn)慎對(duì)待。

4.1 安全性

COPS試驗(yàn)表明秋水仙堿組的總死亡率(8 vs 1，P=0.017)與非心血管疾病死亡率(5 vs 0，P=0.024)均高于安慰劑組[33]，但其樣本量較小，需進(jìn)行更大樣本量的研究后繼續(xù)探討是否存在因果關(guān)系。最近的一項(xiàng)meta分析顯示，秋水仙堿會(huì)增加腹瀉和胃腸道不良事件的發(fā)生率，但不會(huì)增加感染的發(fā)生率[34]。此外，秋水仙堿還可能由于其潛在的抗血小板作用而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[35]。在接受秋水仙堿長(zhǎng)期治療的家族性地中海熱患者中，秋水仙堿引起的可逆的白細(xì)胞減少癥發(fā)生率為10.8%[36]。因此，建議對(duì)長(zhǎng)期接受秋水仙堿治療的患者進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血功能的監(jiān)測(cè)。

4.2 藥物相互作用

除不良反應(yīng)外，另一個(gè)阻礙秋水仙堿廣泛應(yīng)用的因素可能是潛在的藥物間相互作用，其中被廣泛報(bào)道的是秋水仙堿與他汀類(lèi)藥物間的相互作用。Baker等[37]觀察到同時(shí)使用他汀類(lèi)藥物和秋水仙堿的患者橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加，但也有研究者發(fā)現(xiàn)秋水仙堿與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用在短期內(nèi)具有協(xié)同降脂作用[38]，所以，藥物間相互作用并不總是有害的。此外，秋水仙堿與鈣通道阻滯劑和替格瑞洛等合用時(shí)會(huì)增加血藥濃度，進(jìn)而增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，為避免此類(lèi)現(xiàn)象的發(fā)生，建議秋水仙堿與這類(lèi)藥物合用時(shí)監(jiān)測(cè)肌酸激酶，并適時(shí)調(diào)整藥物劑量。

4.3 有效性

在秋水仙堿有效性問(wèn)題上也有不一致的觀點(diǎn)。有研究顯示秋水仙堿不能降低心肌梗死后C反應(yīng)蛋白水平[39]。2020年公布的COPS臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療中加入秋水仙堿不會(huì)顯著影響ACS患者12個(gè)月時(shí)的心血管結(jié)局(P=0.09)，并且與較高的死亡率相關(guān)(P=0.017)[33]。Hemkens等[40]提出秋水仙堿對(duì)冠心病患者全因死亡率無(wú)影響。McKnight等[41]認(rèn)為如果秋水仙堿在PCI后給藥超過(guò)30 d，可能會(huì)減少ACS患者的主要不良心血管事件，而如果僅在PCI前給藥，則似乎無(wú)效。由于目前已發(fā)表的研究隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，入組人數(shù)有限，以后還需進(jìn)行更多的大型臨床研究來(lái)證明其有效性。

4.4 展望

從目前的研究結(jié)果來(lái)看，秋水仙堿有極大的潛力成為冠心病防治的新基石，但現(xiàn)有研究仍有不足：(1)目前的研究未探討秋水仙堿不同劑量之間的差異性；(2)未劃分年齡組來(lái)探討其最佳適用人群；(3)秋水仙堿在冠心病一級(jí)預(yù)防中的適用性也值得進(jìn)一步研究。此外，國(guó)內(nèi)也可開(kāi)展相關(guān)研究來(lái)排除種族差異?？偟膩?lái)說(shuō)，秋水仙堿在冠心病中的研究仍處于初步階段，未來(lái)仍需包含更大樣本量及更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的大型研究去探索秋水仙堿在冠心病中的臨床應(yīng)用價(jià)值，從而為冠心病的防治提供新療法。