肥胖悖論與心血管疾病

王瀅瑩 秦儉 程麗芳

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶 400016)

肥胖是心血管疾病的危險因素，會增加包括高血壓、冠心病和心房顫動在內的大部分心血管疾病的發(fā)病率[1]。肥胖不僅會導致血脂異常及胰島素抵抗，也會造成有害的血流動力學及心血管形態(tài)的改變。然而，自Horwich等[2]對1 031例心力衰竭(心衰)患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)體質量指數(shù)(body mass index，BMI)升高的患者有著更高的生存率以來，許多研究結果都顯示出肥胖悖論，即已確診心血管疾病的肥胖患者與患相同心血管疾病的正常體重和消瘦患者相比，前者臨床預后更好。在非心血管疾病的個體中，BMI與死亡率的相關性呈J型或U型曲線，其中關聯(lián)最低死亡率的最優(yōu)BMI為20～25 kg/m2，而在冠心病患者中，關聯(lián)最低死亡率的BMI則為25～30 kg/m2[3]。早期肥胖悖論研究主要集中在心衰與冠心病，但最近的數(shù)據(jù)表明肥胖悖論還涉及其他心血管疾病，如高血壓、心房顫動、肺動脈高壓和先天性心臟病[4-7]。此外，對于行冠狀動脈搭橋術的患者，較高的BMI意味著較高的生存率[8]，提示肥胖悖論可能在冠狀動脈手術中亦存在。

目前關于肥胖悖論的機制以及它是否代表一種有效的現(xiàn)象，仍存在大量爭論。本綜述回顧了心血管疾病肥胖悖論的假定機制和最新證據(jù)，旨在整理支持和反對肥胖悖論的依據(jù)，以及觀察性研究中可能存在的混雜因素和偏見。

1 心血管疾病肥胖悖論可能的機制

1.1 更強的抗炎癥反應

脂肪組織產(chǎn)生的可溶性腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)受體與BMI呈正相關，TNF-α受體可降低血液中的TNF-α水平，TNF-α可引起心肌損傷且其含量與心衰的嚴重程度呈正相關。其次，肥胖的患者有較高的脂蛋白水平，而脂蛋白也可中和晚期心衰患者血液中的炎癥內毒素[9]。因此較高的BMI意味著患者有更多的抗炎癥因子，肥胖患者可能受益于抗炎癥因子的保護作用。Mehra等[10]對心衰患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)BMI與腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)呈負相關，一方面可解釋肥胖和超重患者在相對較輕的心衰階段即已出現(xiàn)臨床癥狀，另一方面有證據(jù)表明BNP的減少可提高內毒素和炎性細胞因子的保護作用，并提高營養(yǎng)和代謝儲備[11]。

1.2 失衡的神經(jīng)體液機制

Weber等[12]認為肥胖型高血壓與瘦型高血壓有不同的特性，瘦型高血壓患者的血漿腎上腺素濃度和血漿腎素活性明顯增加，短期神經(jīng)激素的激活可使心輸出量增加，但持續(xù)的激活會使心臟長時間負荷過重，從而導致心臟重構；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活還可引起血管收縮，導致組織灌注減少和細胞缺氧，抑制肌肉組織合成代謝[13]。Okoshi等[14]發(fā)現(xiàn)瘦型高血壓患者站立時血漿去甲腎上腺素的濃度增加幅度更大，提示肥胖患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)反應減弱，可能導致更好的預后。肥胖可能通過增強腎臟交感神經(jīng)活動從而增加了腎臟對鈉的重吸收[15]，對于肥胖型高血壓，利尿劑氯噻酮是最有效的降低死亡率的治療，而利尿劑不能減少瘦型高血壓的臨床終點，但目前缺乏與生存率直接相關的研究資料。此外，肥胖患者較低的BNP水平可能提示肥胖患者在維持較高血壓的同時對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的反應減弱，不僅保護了腎臟功能，而且使患者能耐受更高劑量的心血管保護劑，比如β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑以及血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[16]。綜上所述，肥胖可能通過對神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的抑制作用而提高生存率。

1.3 更早的藥物治療

肥胖患者由于心輸出量和心肌需求增加和/或高血壓，會出現(xiàn)更重的心功能受損以及生活質量下降從而出現(xiàn)較早的臨床癥狀，不僅意味著患者發(fā)病時更年輕，也意味著更早地接受治療[17]。此外，較胖的患者可能因肥胖而具有較高的血壓，從而對心臟保護藥物如β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑的耐受性較好。目前的研究中，BMI 較高的患者比 BMI較低的患者發(fā)生收縮功能不全性心衰的可能性更小，因此，較高的BMI可能是較輕的心衰嚴重程度和較低的死亡風險的標志[18]。

1.4 更多的干細胞修復受損心肌

輕度的慢性炎癥是肥胖的特征之一，可刺激骨髓增生并引起輕度白細胞增多。造血干細胞和祖細胞持續(xù)地從骨髓釋放到外周血液，這個過程不僅維持了正常的造血功能，還有助于保持組織穩(wěn)定，包括心血管的修復[19]。Mehta等[20]的研究表明肥胖的冠心病患者外周血高水平的循環(huán)祖細胞反映了患者的內源性血管再生能力更好，亦為肥胖悖論提供了可能的依據(jù)。

1.5 更少的惡病質

許多慢性心衰的患者合并消耗性代謝綜合征，即心源性惡病質，2016年歐洲心臟病學會將其定義為：慢性心衰患者在至少6個月的時間內非意愿性且非水腫性體重減輕≥6%總體重[21]。Anker等[22]發(fā)現(xiàn)慢性心衰晚期患者體重減輕6%會增加2倍以上的死亡風險。惡病質不僅與年齡和功能狀態(tài)無關，而且與生存研究中最常使用的射血分數(shù)和峰值耗氧量無關[23]，故心源性惡病質是影響患者死亡率的獨立危險因素。體重過輕或正常體重的心衰患者可能無足夠的代謝儲備，從而難以應對因心衰急性加重導致的分解代謝應激增加，所以超重或肥胖可能滿足了心衰患者維持分解代謝的需求[24]。BMI的增加可能意味著患者承受更少惡病質帶來的影響。

1.6 肥胖的不同類型

有些肥胖患者并無高血壓、血脂異常及血糖代謝異常等心血管疾病高危因素及其他疾病，稱為“代謝正常型肥胖(metabolically healthy obese，MHO)”[25]。同時，MHO的患者有較少的內臟脂肪和低胰島素抵抗[26]。Ortega等[27]的研究表明，MHO組的全因死亡率和心血管疾病風險與正常體重的受試者相似，與非MHO(代謝異常型肥胖)個體相比，MHO個體的健康狀況顯著提高。

2 心血管疾病患者肥胖悖論遭受質疑的可能因素

2.1 臨床試驗的固有局限性

觀察到的流行病學關聯(lián)可能受到臨床研究固有的一些局限性影響，并不能支持因果關系。反向因果可能會削弱真正的關聯(lián)，是流行病學研究中分析肥胖-死亡關聯(lián)的主要挑戰(zhàn)之一。如果體重減輕發(fā)生在BMI測量之前，或有其他低體重決定因素(如慢性病和營養(yǎng)不良等)造成的混淆，均會影響B(tài)MI與死亡率的相關性分析，可能導致高估“健康”體重人群的死亡風險，從而使肥胖人群看起來受到保護[28]，同樣，臨床前或未確診的狀況造成的殘留混雜可能會減輕肥胖對死亡率的影響。此外，部分死亡率與BMI關系的薈萃分析排除了一些高質量的前瞻性研究，因為其未使用標準的BMI類別(即BMI 18.5～24.9 kg/m2為正常體重，BMI 25～29.9 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖)。另外，近乎所有患者均使用單個體重值作為暴露變量，并假設患者在整個隨訪過程中將繼續(xù)保持相同的體重，因此，一些肥胖悖論反對者認為，除非這種悖論不僅是統(tǒng)計學依據(jù)，而且具有生物學依據(jù)，否則這類悖論僅是假象[29]。

2.2 吸煙混雜

吸煙是重要的混雜因素，可能掩蓋超重或肥胖的真實影響。吸煙者的體重往往輕于不吸煙者，但死亡率卻高得多，而超重或肥胖癥者比正常體重者吸煙的可能性小，當個體患有吸煙和肥胖均為危險因素的疾病時，這種負相關關系會變得更強[30]。在疾病狀態(tài)下，吸煙與肥胖之間更強的負相關反而增加了殘留混雜的風險，從而使與肥胖相關的估計死亡風險下降。部分研究在未確定吸煙為關鍵作用的情況下，假設存在未觀察到的危險因素在疾病狀態(tài)下與肥胖發(fā)生沖突，增加了該狀態(tài)下非肥胖癥的相對死亡率[31]。盡管對吸煙的調整可減少混淆的影響，但由于吸煙持續(xù)時間和吸入程度的復雜變化，通常對吸煙狀況的統(tǒng)計調整不足，在這種情況下會夸大變量對結果的影響。

2.3 樣本選擇的偏差

據(jù)2020年的統(tǒng)計，美國約有620萬人患有心衰，其中320萬以上為女性，女性死亡率為54.2%，遠高于男性的45.8%[32]，而女性可能僅占了肥胖悖論研究人口的13%，甚至有些研究并未公布性別[33]。同時，肥胖與全因死亡率之間的相關性隨年齡的增長而減弱，這個關聯(lián)隨年齡到70歲中期～80歲初而大大減弱或消失[34]。存活至老年的超重和肥胖個體可能具有保護自己免受超重或肥胖不利影響的特征，這就是所謂的“生存效應”。此外，無論肥胖與否，年齡越大剩余壽命越短，由于大多數(shù)與肥胖相關的后果都需數(shù)年的時間才能顯現(xiàn)，那些老年的肥胖者可能會在肥胖的不良影響出現(xiàn)之前已死于其他疾病[35]。使用人口代表性數(shù)據(jù)調整潛在選擇偏倚的統(tǒng)計方法，確實會導致肥胖悖論的消失以及肥胖與死亡率之間“預期”增加風險關聯(lián)的重新出現(xiàn)。

2.4 BMI的局限性

脂肪的分布對心臟代謝的健康起著決定性作用，然而BMI本身作為肥胖程度的指標，并未考慮人體脂肪分布或區(qū)分體重和脂肪[3]。對冠心病患者的研究表明，人皮下脂肪組織含有更大的脂肪細胞，表達更高水平的心臟保護性脂聯(lián)素[36]。此外，內臟脂肪增加是中心性肥胖的標志，與向心性左心室重塑及不利的血流動力學獨立相關。有研究表明內臟脂肪組織與多種心血管疾病危險因素和糖尿病的發(fā)展相關，而儲存在臀部區(qū)域的脂肪可能對預防心血管疾病起保護作用[37]。譬如，腰圍及腰臀比為腹型肥胖的指標，二者均與冠心病患者的死亡風險呈線性獨立相關，對預后的預測價值超過BMI[38]。目前已證實BMI與體脂之間的相關性欠佳，尤其是在冠心病患者中，一些BMI高且無向心性肥胖的冠心病患者可能保留了肌肉而不是增加了脂肪，而對艾滋病、尿毒癥和腫瘤等其他慢性消耗疾病的肥胖悖論的研究顯示，肌肉增加和體重減輕的不一致組合似乎比體重增加并伴有肌肉量減少帶來更高的生存益處[39]。因為BMI是反映人體脂肪的間接指標，因而使用該不正確的肥胖指標導致的肥胖悖論是人為的。

2.5 心肺適應性

Dziura等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，體弱老年人進行中等強度的體育鍛煉可減慢衰老和疾病造成的體重下降速度。McAuley等[41]的研究再次證明了使用BMI時的肥胖悖論，但在調整了心肺適應性之后，這些關聯(lián)不再具有統(tǒng)計學意義，支持低心肺適應性可能在肥胖悖論中起作用。盡管肥胖對死亡率有好處，但有意識的減肥仍可起到保護作用。de Schutter等[42]在529例連續(xù)發(fā)生重大冠心病事件后接受心臟康復治療的連續(xù)受試者中發(fā)現(xiàn)，在減重較多的超重或肥胖個體中，代謝狀況、運動能力和死亡率的趨勢明顯改善。

3 總結

除肥胖悖論外，心血管疾病的其他危險因素也存在類似的悖論，如血脂悖論，即甘油三酯的水平與冠心病的死亡率呈負相關[43]；如基因悖論，即具有心血管疾病家族史的冠心病患者在冠狀動脈搭橋術后有較好的長期預后[44]。盡管這些悖論得到了許多研究結果的支持，但目前對這種生存益處缺乏更全面的了解，缺乏專門針對這些悖論的機制而設計的大樣本前瞻性研究，故需對此進行進一步研究。