白介素-1家族在急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生和發(fā)展過程中的機(jī)制及治療現(xiàn)狀進(jìn)展

白斯特 潘建華 蔡夢珊 姜馨

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710068；2.陜西省康復(fù)醫(yī)院影像科，陜西 西安710065；3.陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安710068)

《全球疾病負(fù)擔(dān)研究2019》顯示，缺血性心臟病是導(dǎo)致全球疾病負(fù)擔(dān)增加的首要原因[1]。近年來，炎癥細(xì)胞因子作為冠狀動(dòng)脈性心臟病(冠心病)新的危險(xiǎn)因素被人們所認(rèn)識[2]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的嚴(yán)重類型，是不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕的結(jié)果[3]。動(dòng)脈粥樣硬化不僅是由于動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)的積累，也是一種血管損傷引起的慢性炎癥性疾病[4]。炎癥細(xì)胞可分泌一種被稱為炎癥細(xì)胞因子的可溶性多肽類物質(zhì)，其與斑塊破裂、急性血栓形成及血管閉塞密切相關(guān)[5]。白介素(interleukin，IL)-1家族作為炎癥細(xì)胞因子，在心血管疾病，尤其是在ACS中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[6]。現(xiàn)對IL-1家族參與ACS發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制及治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 IL-1家族概述

目前已被發(fā)現(xiàn)的IL-1家族有11個(gè)成員，分別為IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)、IL-37和IL-38。多數(shù)IL-1家族細(xì)胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ為促炎細(xì)胞因子，而少數(shù)IL-1家族細(xì)胞因子如IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38具有抗炎作用[7]。

2 IL-1家族各成員在ACS發(fā)生和發(fā)展過程中的機(jī)制及治療現(xiàn)狀

2.1 IL-1α和IL-1Ra

IL-1α在心肌細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)。心肌細(xì)胞壞死導(dǎo)致IL-1α和其他損傷相關(guān)模式分子的釋放，包括高遷移率族蛋白1、熱休克蛋白、肌球蛋白、透明質(zhì)酸、纖維蛋白原、纖連蛋白和核酸。這些分子由鄰近的細(xì)胞，如浸潤的髓樣細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞感知，使其分化為肌成纖維細(xì)胞。在這些細(xì)胞中，IL-1α通過激活不同的炎癥通路，以濃度依賴的方式誘導(dǎo)IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL-6等不同促炎細(xì)胞因子。通過感知IL-1α和其他損傷相關(guān)模式分子，肌成纖維細(xì)胞也能啟動(dòng)組織修復(fù)和瘢痕形成[8]。動(dòng)物模型表明，IL-1α和IL-1β與IL-1受體1(IL-1R1)的結(jié)合對缺血再灌注損傷和心肌重構(gòu)有不利影響[9]。缺血后，缺乏IL-1α或IL-1β的小鼠表現(xiàn)出組織炎癥的減輕[10]，而缺乏IL-1Ra的小鼠表現(xiàn)出組織炎癥的加重[11]。此外，缺乏IL-1R1或過度表達(dá)IL-1Ra的動(dòng)物表現(xiàn)出炎癥減輕、中性粒細(xì)胞浸潤減少和心肌梗死后心室擴(kuò)大的減少[12]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，再灌注后立即給予抗IL-1α抗體治療可減少炎性小體的活化，減小梗死面積并保護(hù)心臟功能[13]。IL-1Ra是一種內(nèi)源性IL-1拮抗劑，通過IL-1α或IL-1β阻斷IL-1受體的激活[14]。在人類中，有臨床證據(jù)表明IL-1抑制對缺血性心臟病有益。兩項(xiàng)納入了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的隨機(jī)對照研究顯示，應(yīng)用IL-1Ra阿那白滯素(anakinra)治療兩周的患者C反應(yīng)蛋白顯著降低，新發(fā)心力衰竭和心力衰竭住院的發(fā)生率較低[15-16]。然而，另一項(xiàng)納入非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的隨機(jī)安慰劑對照研究顯示，雖然在anakinra治療后炎癥標(biāo)志物有所減少，但未能顯示對臨床預(yù)后的改善[17]。雖然目前研究表明應(yīng)用anakinra治療可減輕心肌梗死后炎癥標(biāo)志物水平，但其應(yīng)用是否會增加感染及腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，仍需大量臨床研究證實(shí)。

2.2 IL-1β

IL-1β是一種誘導(dǎo)型細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生[18]。與IL-1α不同，IL-1β前體不具有生物學(xué)活性，只有成熟的IL-1β具有生物學(xué)活性[19]。IL-1β主要在細(xì)胞外充當(dāng)可溶性介質(zhì)，作用于多種細(xì)胞和器官，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。IL-1β作用于細(xì)胞外，以增加白細(xì)胞黏附分子和血栓形成誘導(dǎo)物質(zhì)的水平。在IL-1α或IL-1β相互誘導(dǎo)的情況下存在正反饋回路。IL-1R1轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-1β信號通路。IL-1異二聚體受體復(fù)合物的形成導(dǎo)致IL-1β前體的產(chǎn)生，然后組裝完成的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎性小體導(dǎo)致胱天蛋白酶(caspase)-1的活化?；罨腸aspase-1在胞質(zhì)或分泌溶酶體內(nèi)加工IL-1β前體，引起IL-1β的產(chǎn)生和分泌[20-21]。IL-1受體2(IL-1R2)結(jié)合IL-1但不轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，并充當(dāng)IL-1β的吸收器，由于其抗炎特性而被稱為誘騙受體。高脂血癥患者由于單核細(xì)胞中IL-1R2的減少而加劇飽和脂肪酸的間接作用，可能會增加血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)和釋放，從而引發(fā)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[22]。CANTOS試驗(yàn)顯示，使用抗IL-1β抗體卡那單抗(canakinumab)治療，可防止既往有缺血事件和全身炎癥的患者復(fù)發(fā)心肌梗死[23]。但在使用canakinumab阻斷IL-1β后，仍存在與IL-18和IL-6大量殘留相關(guān)的炎癥風(fēng)險(xiǎn)[24]。CANTOS試驗(yàn)證實(shí)了canakinumab對心肌梗死患者的獲益，為其臨床應(yīng)用提供了證據(jù)，但如何在應(yīng)用canakinumab的同時(shí)降低其他殘留炎癥細(xì)胞因子相關(guān)的炎癥風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究。

2.3 IL-18

IL-18與IL-1β相同，其前體均無活性，都需通過caspase-1加工成活性細(xì)胞因子。IL-18也是一種完整的膜蛋白，但需caspase-1的充分活化才能誘導(dǎo)γ干擾素。與IL-1β不同的是，健康人和動(dòng)物幾乎所有細(xì)胞中都存在IL-18前體。IL-18的活性通過具有高親和力和天然存在的IL-18結(jié)合蛋白來平衡。在人類中，疾病嚴(yán)重程度的增加可能與IL-18和IL-18結(jié)合蛋白的失衡有關(guān)[25]。有研究表明，循環(huán)中IL-18濃度的增加與冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且獨(dú)立于常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素[24，26]。一項(xiàng)納入18 624例包括NSTEMI和STEMI患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，患者發(fā)生急性事件后1個(gè)月內(nèi)IL-18濃度升高，并且至少在6個(gè)月內(nèi)保持相同水平?；€IL-18水平與心血管死亡率顯著相關(guān)，但在進(jìn)一步使用生長分化因子-15和炎癥標(biāo)志物等生物標(biāo)志物進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)IL-18水平與心血管死亡率的相關(guān)性減弱[27]。關(guān)于降低IL-18的水平對ACS患者是否獲益仍需繼續(xù)探索。

2.4 IL-33

IL-33前體與IL-18前體和IL-1β前體不同，caspase-1可使IL-33前體失活。IL-33的主要功能是使炎癥反應(yīng)向輔助性T細(xì)胞2型應(yīng)答轉(zhuǎn)移，從而減少輔助性T細(xì)胞1型，有利于炎癥的緩解[28]。IL-33在穩(wěn)態(tài)和炎癥時(shí)均在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞中大量表達(dá)[29]。它既可在細(xì)胞核內(nèi)作為核因子發(fā)揮作用，也可被損傷或壞死的細(xì)胞釋放到細(xì)胞外作為細(xì)胞因子發(fā)揮作用[30]。當(dāng)細(xì)胞或組織受損時(shí)它會發(fā)出警報(bào)信號，以警報(bào)免疫細(xì)胞表達(dá)生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)受體[29]。目前IL-33在心血管疾病中的作用尚存在爭議[31]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，IL-33可能通過誘導(dǎo)IL-5和氧化型低密度脂蛋白抗體在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起保護(hù)作用[32]。另一項(xiàng)動(dòng)物研究認(rèn)為內(nèi)源性產(chǎn)生的IL-33及其受體ST2的缺乏不會影響載脂蛋白E缺乏小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[33]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者IL-33水平的降低與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，IL-33可能是冠心病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[34]。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在冠狀動(dòng)脈疾病患者中的表達(dá)明顯高于ACS患者，尤其是在急性心肌梗死患者，提示IL-33在冠心病患者中對ACS的進(jìn)展具有保護(hù)作用[35]。然而，也有研究表明，雖然IL-33與STEMI患者的死亡率相關(guān)，但該指標(biāo)與NSTEMI或穩(wěn)定型心絞痛患者的死亡率無關(guān)[36]。目前對IL-33在ACS患者中的作用尚未達(dá)成共識，仍需大樣本的隨機(jī)對照研究加以證實(shí)。

2.5 IL-36和IL-36Ra

IL-36包括三種激動(dòng)劑，分別為IL-36α、IL-36β和IL-36γ，他們通過IL-36R和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-36的促炎作用可被IL-36Ra與IL-36的受體相關(guān)蛋白類型2的競爭性結(jié)合所抑制，從而阻斷了IL-1RAcP的募集[7，37]。僅一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，IL-36受體拮抗劑基因(IL-36RN)通過調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體的活動(dòng)發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)功能[38]。關(guān)于IL-36和IL-36Ra在人類心血管疾病中的作用還有待進(jìn)一步研究。

2.6 IL-37

IL-37與IL-18相似，IL-37前體需經(jīng)過caspase-1的裂解才能成為成熟的IL-37。成熟的IL-37可作為活性細(xì)胞因子在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外途徑發(fā)揮抗炎作用，其抗炎作用可通過抑制促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8等)的表達(dá)和NLRP3炎性小體的活性來實(shí)現(xiàn)[39]。一項(xiàng)最近的研究選用冠心病患者和健康對照者的外周血單個(gè)核細(xì)胞體外培養(yǎng)，結(jié)果顯示冠心病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IL-37水平更高。在使用重組IL-37蛋白刺激后，冠心病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α水平顯著降低，提示IL-37可能發(fā)揮著抗炎保護(hù)作用[40]。最近另一項(xiàng)選用動(dòng)脈粥樣硬化和ACS患者白細(xì)胞的試驗(yàn)表明，IL-37在動(dòng)脈粥樣硬化過程中介導(dǎo)的抗炎作用可能與增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的豐度和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)[41]。IL-37的抗炎作用能否用于人類心血管疾病的治療，還需進(jìn)一步臨床研究的支持。

2.7 IL-38

IL-38與IL-36Ra和IL-1Ra具有高度相似性，可結(jié)合其受體而發(fā)揮抗炎作用。盡管缺乏信號肽，IL-38可從多種細(xì)胞類型中釋放出來，但其成熟過程仍不清楚。Zhong等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者外周血單核細(xì)胞中IL-38的表達(dá)高于對照組，而且其水平與C反應(yīng)蛋白、血清肌鈣蛋白I和N末端腦鈉肽前體呈正相關(guān)，但與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。最近該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠心肌梗死模型中，高表達(dá)的IL-38主要來源于心肌梗死后有炎癥的心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。IL-38對心臟的保護(hù)作用主要通過對心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化和炎癥反應(yīng)的抑制作用來實(shí)現(xiàn)[43]。IL-38在人類中的作用尚不明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

IL-1家族作為一類重要的炎癥細(xì)胞因子，在ACS中的作用得到了學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注，甚至部分家族成員的作用已得到大規(guī)模臨床研究的證實(shí)，但還有一些成員的作用機(jī)制尚未達(dá)成共識。IL-1Ra anakinra和抗IL-1β抗體canakinumab在ACS患者中的應(yīng)用取得了初步的效果，那么是否可通過拮抗IL-1家族中其他促炎細(xì)胞因子的作用或通過人為途徑增加IL-1家族中抗炎細(xì)胞因子的水平使ACS患者獲益，仍需進(jìn)一步探索。