肝移植術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生情況、危險(xiǎn)因素與預(yù)后分析

劉琪 張翔宇 鄭嘉奕

（廈門(mén)大學(xué)附屬翔安醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 福建廈門(mén) 361100）

急性腎損傷（AKI）是由于各種原因引起腎臟功能迅速減退而導(dǎo)致的臨床綜合征，患者常出現(xiàn)腎小球過(guò)濾率降低表現(xiàn)，且伴有肌酐、尿素氮等氮質(zhì)產(chǎn)物潴留，水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)等。臨床已有文獻(xiàn)表明，AKI在肝移植術(shù)后的發(fā)病率較高，不僅嚴(yán)重影響移植器官的功能，還會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加患者家庭負(fù)擔(dān)[1~2]。目前，臨床對(duì)于肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生尚缺乏有效的診斷方式，從而導(dǎo)致大部分患者錯(cuò)失逆轉(zhuǎn)腎損害的機(jī)會(huì)[3]。因此，對(duì)肝移植術(shù)后AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并全面分析危險(xiǎn)因素，有利于臨床早期制定AKI的診治方案，改善患者預(yù)后生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)外已有部分學(xué)者對(duì)心臟、肺移植等手術(shù)AKI的發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，而國(guó)外相關(guān)研究結(jié)論可能與國(guó)內(nèi)存在沖突，并不完全適用國(guó)內(nèi)情況[4~6]。本研究回顧性分析行肝移植術(shù)治療患者的臨床資料，分析肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生情況、危險(xiǎn)因素與預(yù)后情況。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析醫(yī)院2019年6月至2021年6月收治的行肝移植術(shù)治療患者91例的臨床資料。其中男59例，女32例；年齡29~80歲，平均（50.24±3.42）歲；原發(fā)疾?。阂腋?5例，肝癌11例，肝炎后肝硬化10例，其他5例；合并疾病：糖尿病24例，高血壓18例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)14例，B級(jí)53例，C級(jí)24例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)肝移植受者腎損傷管理專(zhuān)家共識(shí)（2017版）》[7]中AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，即48 h內(nèi)血肌酐（SCr）絕對(duì)值升高≥26.5 μmol/L或與基礎(chǔ)值相比升高≥50%，大部分患者在術(shù)后多使用利尿劑，尿量標(biāo)準(zhǔn)以呋塞米首次使用劑量為80 mg或最高劑量為240 mg時(shí)尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持續(xù)時(shí)間＞6 h，按照SCr升高程度或少尿程度對(duì)AKI進(jìn)行分期，肝移植術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生AKI則定義為發(fā)生AKI；首次接受肝移植術(shù)治療且符合手術(shù)適應(yīng)證；年齡≥18歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并原發(fā)性腎小球疾?。↖gA腎病）等基礎(chǔ)腎??；手術(shù)為肝腎聯(lián)合移植；術(shù)中或術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生死亡；有重要臟器功能障礙；妊娠或哺乳期婦女。

1.3資料收集 整理所有患者臨床資料，收集性別（男、女）、年齡（＜60歲，≥60歲）、原發(fā)?。ㄒ腋巍⒏伟?、肝炎后肝硬化）、合并癥（糖尿病、高血壓）、肝功能Child分級(jí)（A~B級(jí)，C級(jí)）、基礎(chǔ)GFR水平、術(shù)中MAP（＜60 mm Hg，≥60 mm Hg）、術(shù)中低血壓（是、否）、術(shù)中輸血（≥400 ml，＜400 ml）、術(shù)后發(fā)生感染（是、否）、等信息。其中糖尿病以既往糖尿病確診史或在治療期間服用胰島素或降糖類(lèi)藥物為準(zhǔn)，高血壓符合臨床相關(guān)指南[8]標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中低血壓的定義為收縮壓（SBP）＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）及（或）舒張壓（DBP）＜60 mm Hg，且累計(jì)時(shí)間超過(guò)15 min。參照腎臟病飲食改良研究公式（MDRD）GFR的計(jì)算公式為：GFR=186×（SCr/88.4）－1.154×年齡－0.203×（0.742女性）。術(shù)后血容量不足以術(shù)后至確診AKI前，出現(xiàn)過(guò)中心靜脈壓（CVP）＜6 cm H2O。術(shù)前PTA=（正常人凝血酶原時(shí)間－8.7）/（患者凝血酶原時(shí)間－8.7）×100%；術(shù)后6 h乳酸清除率=（術(shù)前血乳酸－術(shù)后6 h血乳酸）/血乳酸×100%。

1.4 預(yù)后隨訪 對(duì)91例患者進(jìn)行術(shù)后6個(gè)月的隨訪工作，統(tǒng)計(jì)總體生存率及死亡率，并對(duì)比兩組的總體生存率。

1.5 觀察指標(biāo) 收集兩組患者一般資料，經(jīng)單因素、Logistic多因素分析肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生情況與預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；多因素采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AKI發(fā)生情況91例行肝移植術(shù)治療患者，發(fā)生AKI的有36例，未發(fā)生AKI的有55例。

2.2 肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的單因素分析 將發(fā)生AKI的納入AKI組，將未發(fā)生AKI的納入非AKI組。肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生不受性別、原發(fā)病、Child-pugh分級(jí)、eGFR水平、術(shù)中MAP及術(shù)后發(fā)生感染的影響（P＞0.05）；但可能與年齡、糖尿病、高血壓、術(shù)中低血壓、術(shù)中輸血、術(shù)前PTA、術(shù)后6 h乳酸清除率、術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間有關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的單因素分析（±s）

表1 肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的單因素分析（±s）

因素 AKI（n=36） 非AKI（n=55） t/χ2 P性別（例）年齡（歲）原發(fā)病[例（%）]合并癥[例（%）]Child-pugh分級(jí)[例（%）]eGFR[ml/（min·1.73 m2）]術(shù)中MAP[例（%）]術(shù)中低血壓[例（%）]術(shù)中輸血[例（%）]術(shù)后發(fā)生感染[例（%）]術(shù)前PTA（%）術(shù)后6 h乳酸清除率（%）術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間（h）男女＜60≥60乙肝肝癌肝炎后肝硬化其他糖尿病高血壓A~B級(jí)C級(jí)＜60 mm Hg≥60 mm Hg是否≥400 ml＜400 ml有無(wú)24（66.67）12（33.33）11（30.56）25（69.44）28（77.78）4（11.11）3（8.33）1（2.78）15（41.67）11（30.56）24（66.67）12（33.33）107.48±21.36 10（27.78）26（72.22）19（52.78）17（47.22）16（44.44）20（55.56）6（16.67）30（83.33）40.65±5.76 15.36±3.42 20.35±8.62 35（63.64）20（36.36）38（69.09）17（30.91）37（67.27）7（12.73）7（12.73）4（7.27）9（16.36）7（12.73）43（78.18）12（21.82）113.46±25.71 9（16.36）46（83.64）8（14.55）47（85.45）10（18.18）45（81.82）7（12.73）48（87.27）58.38±6.73 38.65±7.63 13.47±4.23 0.088 13.011 1.656 5.861 4.358 1.486 1.158 1.716 15.241 8.473 0.276 12.991 19.801 4.451 0.767 0.000 0.647 0.015 0.037 0.235 0.250 0.190 0.000 0.004 0.599 0.000 0.000 0.000

2.3多因素分析 將表1結(jié)果顯示差異顯著的因素納入自變量（年齡、糖尿病、高血壓、術(shù)中低血壓、術(shù)中輸血、術(shù)前PTA、術(shù)后6 h乳酸清除率、術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)）并為其賦值。將肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生作為因變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生）。見(jiàn)表2。經(jīng)非條件Logistic回歸分析，術(shù)前PTA、術(shù)后6 h乳酸清除率、年齡≥60歲、合并糖尿病、高血壓、術(shù)中低血壓、術(shù)中輸血≥400 ml、術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間均是影響肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 自變量賦值表

表3 肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的多因素分析

2.4 預(yù)后情況 所有患者均接受術(shù)后6個(gè)月的隨訪，其中AKI組36例發(fā)生死亡的有3例（8.33%），非AKI組發(fā)生死亡的1例（1.82%）。兩組病死率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.198，P=0.152）。

3 討論

肝移植術(shù)是臨床終末期肝病唯一有效的治療手段，隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，患者的術(shù)后生存率得到明顯提高。但由于手術(shù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)、凝血物質(zhì)消耗較大，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)較高[9]。AKI作為肝移植術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致肝移植術(shù)后死亡的重要原因之一。目前，肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生率在國(guó)內(nèi)外的報(bào)道中差異較大，這可能是因目前國(guó)際尚缺乏肝移植術(shù)后AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)所致。已有學(xué)者[10]研究發(fā)現(xiàn)，原位肝移植術(shù)后1年AKI患者的病死率高達(dá)45%，故尋找肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)制定防治方案，改善患者預(yù)后意義重大。

本研究結(jié)果顯示，91例行肝移植術(shù)治療患者，發(fā)生AKI的有36例（39.56%），未發(fā)生AKI的有55例（60.44%），說(shuō)明肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的近似[11]。經(jīng)單因素及Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、合并糖尿病、高血壓、術(shù)中低血壓、術(shù)中輸血≥400 ml、術(shù)前PTA、術(shù)后6 h乳酸清除率、術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間均是影響肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。分析原因：（1）年齡。年齡越大的患者機(jī)體各臟器功能衰竭越嚴(yán)重，對(duì)手術(shù)及麻醉的耐受性較差，從而增加AKI的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡每增加10歲，術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)可提高1.40倍，再次證實(shí)高齡為肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[12]。（2）糖尿病。術(shù)前受到糖尿病的影響，患者全身微血管受損，且腎小球血流及血管通透性出現(xiàn)異常，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生，從而損傷腎臟誘發(fā)AKI。Wang YJ等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后伴有AKI的糖尿病患者術(shù)后1年內(nèi)的GFR下降更快，且糖尿病是原位肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果近似。（3）高血壓。在長(zhǎng)期高血壓的刺激下，腎動(dòng)脈痙攣，易促進(jìn)腎小動(dòng)脈硬化的形成，從而造成腎血流量以及GFR降低，進(jìn)一步提高術(shù)后AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（4）術(shù)中低血壓。有文獻(xiàn)報(bào)道，在患者接受手術(shù)治療的過(guò)程中，若平均動(dòng)脈壓（MVP）＜55 mm Hg，則不管持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，重要器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)隨之升高[14]。目前臨床生理學(xué)或血流動(dòng)力學(xué)的研究仍未能完全闡明腎臟灌注壓力與AKI發(fā)生的機(jī)制，但可能與術(shù)中MVP降低可影響腎功能的恢復(fù)有關(guān)。（5）術(shù)中輸血量。血流動(dòng)力學(xué)被認(rèn)為與腎臟灌注不足有關(guān)，術(shù)中大量輸血可導(dǎo)致患者機(jī)體中貯存的紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為細(xì)胞聚集能力增強(qiáng)而變形能力下降，可誘發(fā)腎功能受損，提高AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，大量輸血可導(dǎo)致稀釋性血小板減少，引起再出血，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。（6）術(shù)前PTA。PTA是臨床公認(rèn)反映肝臟凝血功能的重要指標(biāo)之一，已有研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶原在肝細(xì)胞內(nèi)合成，而PT延長(zhǎng)越明顯，則患者的肝功能損害越嚴(yán)重，與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。另有研究表明，腎功能不全作為肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素之一，在肝移植術(shù)后凝血功能出現(xiàn)紊亂，可通過(guò)Toll樣受體4及補(bǔ)體系統(tǒng)釋放大量促炎因子，引起肝細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致凝血因子合成障礙，最終造成AKI的發(fā)生[16]。（7）術(shù)后6 h乳酸清除率。乳酸可反映全身灌注與氧代謝功能情況，水平上升時(shí)，表示機(jī)體在低灌注的情況下無(wú)氧代謝增加。此外，術(shù)后6 h乳酸清除率不僅反映機(jī)體缺氧嚴(yán)重程度，還可反映機(jī)體腎臟功能失常的嚴(yán)重程度。毛自若等[17]研究發(fā)現(xiàn)，早期檢測(cè)血乳酸水平，可預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生與嚴(yán)重程度，說(shuō)明乳酸清除率可作為AKI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。（8）術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間越長(zhǎng)，則AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，兩者之間可能存在相互影響的關(guān)系。肝移植術(shù)可能會(huì)對(duì)患者的多臟器功能造成影響，而當(dāng)腎功能不全時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致腎分泌功能受損而引起液體潴留與低氧血癥，提高AKI的發(fā)生率，并延長(zhǎng)呼吸機(jī)支持時(shí)間。

所有患者術(shù)后均接受6個(gè)月的隨訪，其中AKI組發(fā)生死亡的有3例，非AKI組發(fā)生死亡的1例，兩組病死率對(duì)比無(wú)顯著性差異，這可能是由于本次隨訪時(shí)間較短，無(wú)法得出AKI死亡率與非AKI死亡率的關(guān)系有關(guān)。其次，本研究為單中心回顧性分析，樣本量較少且年齡跨越大，故未來(lái)期待多中心、大樣本量、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以證實(shí)本研究結(jié)論。

綜上所述，肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生率相對(duì)較高，術(shù)前PTA、術(shù)后6 h乳酸清除率、年齡≥60歲、合并糖尿病、高血壓、術(shù)中低血壓、術(shù)中輸血≥400ml、術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間均是影響肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)上述因素的關(guān)注，從而改善預(yù)后。