噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸對(duì)COPD急性加重期患者免疫功能、氧化應(yīng)激的影響

陳秋月 高康陽(yáng)

（江西省宜春市高安市人民醫(yī)院 高安 330800）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一類以持續(xù)氣流受限、小氣道受損為主要特征的慢性氣道炎癥性疾病，病理生理改變以呼吸道黏膜充血水腫、氣管炎癥、小氣道痙攣等為主[1~2]。急性加重期COPD患者通氣受限更為明顯，常伴有呼吸困難、咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀加重現(xiàn)象，隨著病情不斷加重，可誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓（PH）、呼吸衰竭等并發(fā)癥[3]。目前，臨床針對(duì)急性加重期COPD常采用抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、β2受體激動(dòng)劑等常規(guī)治療，但對(duì)部分患者療效有限，且病情易反復(fù)發(fā)作[4~5]。噻托溴銨為抗膽堿藥物，可通過與平滑肌M3受體相結(jié)合而發(fā)揮擴(kuò)張支氣管平滑肌的作用[6]。乙酰半胱氨酸屬于黏液溶解劑之一，可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成，阻斷黏液蛋白雙硫鍵，增強(qiáng)黏液纖毛系統(tǒng)生理轉(zhuǎn)運(yùn)功能，降低痰液黏滯性[7]。本研究觀察COPD急性加重期患者采用噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療的療效，及對(duì)細(xì)胞免疫、氧化應(yīng)激、氣道炎癥反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取高安市人民醫(yī)院2019年3月至2022年3月收治的60例COPD急性加重期患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組與聯(lián)合組。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡52~75歲，平均（62.73±5.27）歲；病程2~16年，平均（6.98±2.07）年；體質(zhì)量指數(shù)（23.02±2.74）kg/m2；呼吸困難量表（MRC）評(píng)分（3.61±0.27）分。聯(lián)合組30例，男16例，女14例；年齡51~79歲，平均（63.38±4.97）歲；病程3~14年，平均（6.21±1.89）年；體質(zhì)量指數(shù)（22.86±2.08）kg/m2；MRC評(píng)分（3.59±0.25）分。兩組上述一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)高安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫理字201900024號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)。符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，處于急性加重期，近期出現(xiàn)咳痰、呼吸困難、咳嗽等癥狀明顯加重現(xiàn)象；經(jīng)胸部X線片、CT等明確病情；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)。伴有自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）、感染性疾?。蚨景Y、急慢性胰腺炎等）、惡性腫瘤（肺癌、肝癌等）；伴有肺氣腫、哮喘、肺結(jié)核等其他肺部疾??；入組前2周接受激素、抗生素等治療；過敏體質(zhì)。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)治療：抗感染、β2受體激動(dòng)劑等治療。對(duì)照組將1粒噻托溴銨粉霧劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454）置入專用吸入器的刺孔槽內(nèi)進(jìn)行吸入治療，1粒/次，1次/d。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸治療。將200 mg乙酰半胱氨酸顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030732）口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。治療2周后患者臨床癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰等）大部分得到控制，動(dòng)脈血?dú)夥治龌謴?fù)至或接近加重前狀態(tài)為顯效；治療2周后臨床癥狀部分緩解，動(dòng)脈血?dú)夥治鲇兴棉D(zhuǎn)為有效；治療2周后臨床癥狀、動(dòng)脈血?dú)夥治龅染匆娒黠@好轉(zhuǎn)，或加重為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。（2）免疫功能、抗氧化應(yīng)激能力。采集患者治療前、治療2周后空腹外周靜脈血5 ml，轉(zhuǎn)速2 500 r/min，離心半徑6 cm，離心5 min，取上清液，使用高通量流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。通過比色法測(cè)定谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GST）活力、抑制羥自由基能力、抗超氧陰離子自由基能力。（3）痰液上清中致炎因子水平。按照自發(fā)咳嗽法留取患者治療前、治療2周后晨間痰，置于振蕩器中混勻，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑6 cm，離心10 min，取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（MIP-2）、白介素（IL）-1β、IL-8水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。免疫功能、抗氧化應(yīng)激指標(biāo)等計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 聯(lián)合組治療總有效率（96.67%）高于對(duì)照組（76.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前，且聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

CD4+/CD8+治療前 治療后對(duì)照組治療前 治療后3034.56±4.2538.15±3.92*聯(lián)合組組別 n CD4+（%）CD8+（%）治療前 治療后30 t P 33.61±5.02 0.791 0.432 42.81±4.16*4.465 0.000 29.96±3.74 30.16±4.05 0.199 0.843 26.15±4.12*23.02±3.94*3.007 0.004 1.15±0.28 1.14±0.22 0.154 0.878 1.46±0.32*1.86±0.29*5.073 0.000

2.3 兩組抗氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組GST活力、抑制羥自由基能力、抗超氧陰離子自由基能力對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組GST水平、抗超氧陰離子自由基能力均升高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組抗氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組抗氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

抗超氧陰離子自由基能力（U/L）治療前 治療后對(duì)照組聯(lián)合組組別 n GST（U/ml）治療前 治療后抑制羥自由基能力（U/ml）治療前 治療后30 30 t P 19.36±3.64 20.21±2.87 1.004 0.319 22.59±5.19*25.65±4.02*2.553 0.013 575.36±84.15 574.02±83.31 0.062 0.951 612.35±72.02*683.29±84.51*3.499 0.001 115.39±24.82 114.90±22.76 0.080 0.937 124.82±30.64*143.84±32.72*1.591 0.024

2.4 兩組痰液上清中致炎因子水平對(duì)比 治療前 兩組MIP-2、IL-1β、IL-8水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組MIP-2、IL-1β、IL-8水平 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組痰液上清中致炎因子水平對(duì)比（pg/ml，±s）

表4 兩組痰液上清中致炎因子水平對(duì)比（pg/ml，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

IL-8治療前 治療后對(duì)照組聯(lián)合組組別 n MIP-2治療前 治療后IL-1β治療前 治療后22.72±5.32*18.76±4.12*3.223 0.002 30 30 t P 27.56±5.81 26.37±4.72 0.871 0.387 23.46±4.72*19.72±5.27*2.896 0.005 27.15±4.16 26.73±5.02 0.353 0.725 23.67±3.71*20.12±5.51*2.927 0.005 26.43±6.71 25.97±5.18 0.297 0.768

3 討論

目前，急性加重期COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但多認(rèn)為與肺部炎癥反應(yīng)、抗氧化/氧化失衡、黏液分泌過多、免疫應(yīng)答等有關(guān)[9~10]。臨床常使用糖皮質(zhì)激素、抗感染、抗膽堿類藥物治療，雖可有效調(diào)節(jié)肺功能、改善通氣功能、減輕炎癥反應(yīng)，但由于患者之間存在個(gè)體差異，臨床表現(xiàn)與治療反應(yīng)表現(xiàn)不盡相同，致使療效受限。

本研究中，相比對(duì)照組，研究組治療總有效率、CD4+、CD4+/CD8+水平更高，CD8+水平更低，表明COPD急性加重期患者采用噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療的效果明顯，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，緩解癥狀。分析原因可能為：（1）溶膠層是黏液與氣道上皮間的物質(zhì)，具有潤(rùn)滑作用，而乙酰半胱氨酸可促進(jìn)溶膠層分泌，從而降低痰液在氣道上的黏附力，促進(jìn)痰液排出體外。同時(shí)，乙酰半胱氨酸可增加黏蛋白分解力度，促進(jìn)氣道纖毛功能恢復(fù)，降低痰液黏稠度，保障氣道處于通暢狀況。此外，乙酰半胱氨酸可通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群活動(dòng)能力，從而增加患者細(xì)胞免疫功能[11~12]。（2）噻托溴銨可拮抗M1-M5型受體，抑制副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，減少呼吸道黏液分泌，減輕氣道收縮，從而改善患者肺功能，緩解呼吸困難、咳嗽等癥狀。此外，噻托溴銨可減輕肺組織氧化應(yīng)激，穩(wěn)定肺部細(xì)胞膜，減輕細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解，降低肺組織損傷程度[13]。

氧化應(yīng)激可能會(huì)造成肺功能與肺形態(tài)異常，刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放HO-、O2等活性氧類，降低黏膜功能與氣道屏障功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，進(jìn)一步損傷氣道[14]。氧化應(yīng)激可激活一氧化氮、核因子、腫瘤壞死因子等諸多轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞黏附因子表達(dá)，誘導(dǎo)致炎因子表達(dá)，加重氣道炎癥反應(yīng)。此外，氧化應(yīng)激可造成蛋白結(jié)構(gòu)改變，減弱平滑肌收縮功能[15]。由此可見，維持機(jī)體抗氧化/氧化平衡、減輕氧化應(yīng)激損傷在治療急性加重期COPD中尤為關(guān)鍵。本研究聯(lián)合組治療后GST水平、抑制羥自由基能力、抗超氧陰離子自由基能力均高于對(duì)照組，痰液上清中MIP-2、IL-1β、IL-8水平均低于對(duì)照組，表明噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，降低氣道炎癥損傷程度，這也是聯(lián)合用藥可減輕癥狀、提高療效的主要機(jī)制之一。分析原因：（1）乙酰半胱氨酸極易通過細(xì)胞膜，脫去乙?；龠M(jìn)谷胱甘肽形成，清除氧自由基，穩(wěn)定細(xì)胞膜與胞內(nèi)膜相結(jié)構(gòu)，從而促使抗氧化/氧化系統(tǒng)維持平衡狀態(tài)，保護(hù)肺組織免受氧化應(yīng)激損傷[16]。（2）乙酰半胱氨酸可抑制核因子κB活性，減少諸多致炎因子表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集，進(jìn)而降低氣道炎癥反應(yīng)。（3）噻托溴銨可阻礙上皮細(xì)胞釋放5-羥二十烷四烯酸，減少炎癥介質(zhì)釋放，緩解炎癥應(yīng)激損傷，減輕氣道水腫。

綜上所述，COPD急性加重期患者采用噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療的效果明顯，可提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，降低氣道炎癥反應(yīng)。