局部枸櫞酸抗凝在重癥急性腎損傷患者連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用分析

嚴(yán)海燕 黃雪敏 李大亮 岑樹坤 蔣林青

（廣西壯族自治區(qū)賀州廣濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 賀州 542899）

急性腎損傷（AKI）是多種因素引起的短時(shí)間內(nèi)腎功能快速減退的臨床綜合征，屬于內(nèi)科危重癥之一，患者易合并多器官功能障礙綜合征。相關(guān)研究結(jié)果顯示，重癥監(jiān)護(hù)室患者AKI發(fā)病率約30%[1]。目前臨床對(duì)于重癥AKI主要采用連續(xù)腎臟替代治療（CRRT），通過過濾器清除患者體內(nèi)潴留的水分及溶質(zhì)，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，改善臨床癥狀[2]。但CRRT在治療過程中可能會(huì)發(fā)生體外循環(huán)凝血，形成微血栓，威脅患者治療安全，適度抗凝是保證CRRT順利進(jìn)行的重要措施。全身肝素抗凝屬于臨床常用的抗凝方式，可起到較好的抗凝效果，但可能導(dǎo)致患者凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此臨床仍需尋找更有效的抗凝方式。局部枸櫞酸抗凝（RCA）是通過枸櫞酸發(fā)揮絡(luò)合作用，抑制血清游離鈣水平，從而發(fā)揮抗凝作用[4]。黃艷玲等[5]研究結(jié)果顯示，RCA在高危出血傾向患者血液透析中應(yīng)用取得較好成效。由此推測RCA在重癥AKI患者CRRT治療中可取得相似成效。本研究分析RCA在重癥AKI患者CRRT治療中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取回顧性研究，收集醫(yī)院2019年3月至2022年3月收治的99例行全身肝素抗凝治療的重癥AKI患者臨床資料，納入對(duì)照組；另選取同期行RCA治療的重癥AKI患者99例納入觀察組。對(duì)照組男53例，女46例；年齡39~91歲，平均（65.36±16.25）歲；原發(fā)?。褐匕Y肺炎、急重癥胰腺炎、急性膽管炎分別61例、25例、13例；AKI分期[6]，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別18例、69例、12例。觀察組男52例，女47例；年齡39~91歲，平均（63.52±13.20）歲；原發(fā)?。褐匕Y肺炎、急重癥胰腺炎、急性膽管炎分別58例、27例、14例；AKI分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別21例、68例、10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查確診；均接受CRRT治療；治療前凝血功能正常；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腎功能不全史者；合并嚴(yán)重的肝功能障礙者；有出血傾向者；術(shù)前長期接受透析治療者；合并惡性腫瘤者；合并血液疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1 CRRT治療 患者均接受CRRT治療，經(jīng)股靜脈置入12 Fr 2×23 cm的一次性使用中心靜脈導(dǎo)管及附件（國械注準(zhǔn)20163102086），使用連續(xù)性血液凈化設(shè)備（國械注進(jìn)20163101912）及血液濾過管路（國械注進(jìn)20203100205），輸入方式為前置換70%，后置換30%，置換液量為3 000 ml/h，血流速度為120~200 ml/h。連續(xù)治療7 d。

1.2.2 對(duì)照組 采用全身肝素抗凝。使用肝素鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H41025473）靜脈滴注，首次劑量為1 000~5 000 IU，維持量為3~15 IU/（kg·h），總劑量為12 500 IU。

1.2.3 觀察組 采用RCA抗凝。由管路動(dòng)脈端輸注4%抗凝血用枸櫞酸鈉抗凝劑（國藥準(zhǔn)字H20055065），枸櫞酸濃度4.0 mmol/L，輸入滴注速度為180~220 ml/h；由管路靜脈端泵入10%葡萄糖酸鈣注射液（國藥準(zhǔn)字H32021259），滴注速度為5.5 mmol/h，以體內(nèi)血清游離鈣＞1.0 mmol/h，濾器后鈣離子濃度0.25~0.45 mmol/L為目標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：患者治療前、后均接受急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）評(píng)估，APACHEⅡ評(píng)分較治療前降低30%為顯效，較治療前降低15%為有效，較治療前降低＜15%或提升則為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）腎功能：對(duì)比兩組治療前后血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，使用酶法檢測。（3）電解質(zhì)及酸堿值：對(duì)比兩組治療前后游離鈣離子（iCa2+）、鎂離子（Mg2+）、鈉離子（Na+）水平及酸堿值（pH），使用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（GEM Premier 3500，國械注進(jìn)字2014第2402001號(hào)）檢測患者iCa2+、Mg2+、Na+水平、pH值。（4）炎癥指標(biāo)：對(duì)比兩組治療前后白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，使用化學(xué)發(fā)光法檢測。（5）凝血功能：對(duì)比兩組治療前后活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）水平，使用全自動(dòng)凝血分析儀檢測APTT、PT水 平，使 用 血 液 分 析 儀（邁 瑞B(yǎng)C-6000plus）檢測PLT、Hb水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。腎功能、電解質(zhì)水平、酸堿值、炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平等計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組腎功能比較 治療前，兩組SCr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SCr、BUN水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腎功能比較（±s）

表2 兩組腎功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）治療前觀察組對(duì)照組99 99 t P治療后觀察組對(duì)照組99 99 t P 544.77±68.15 544.79±59.93 0.002 0.999 208.14±51.44*255.61±55.76*6.226 0.000 20.21±4.69 20.25±4.43 0.068 0.946 10.11±2.20*14.18±2.85*11.280 0.000

2.3 兩組電解質(zhì)水平及酸堿值比較 治療前后兩組iCa2+、Mg2+、Na+、pH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組電解質(zhì)水平及酸堿值比較（±s）

表3 兩組電解質(zhì)水平及酸堿值比較（±s）

時(shí)間 組別 n iCa2+（mmol/L） Mg2+（mmol/L） Na+（mmol/L） pH治療前觀察組對(duì)照組99 99 t P治療后觀察組對(duì)照組99 99 t P 0.85±0.14 0.87±0.16 1.202 0.231 0.88±0.19 0.86±0.14 0.843 0.400 1.02±0.08 1.03±0.09 0.652 0.515 1.03±0.10 1.04±0.12 0.637 0.525 137.92±45.97 141.23±50.50 0.482 0.630 138.60±50.46 140.70±47.70 0.301 0.764 7.42±0.06 7.41±0.08 0.476 0.635 7.42±0.09 7.43±0.07 0.868 0.387

2.4兩組凝血功能比較 治療前，兩組APTT、PT、PLT、Hb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組APTT、PT比治療前延長，PLT、Hb水平比治療前降低，但觀察組治療后APTT、PT短于對(duì)照組，PLT、Hb水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組凝血功能比較（±s）

表4 兩組凝血功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n APTT（s） PT（s） PLT（×109/L） Hb（g/L）治療前觀察組對(duì)照組99 99 t P治療后觀察組對(duì)照組99 99 t P 33.83±5.17 34.79±6.71 1.128 0.261 42.10±5.31*69.18±11.32*21.551 0.000 12.09±2.00 11.90±1.20 0.825 0.410 18.01±1.71*21.84±2.01*14.444 0.000 166.86±23.44 166.82±25.57 0.011 0.991 125.02±11.40*99.53±9.10*17.389 0.000 99.89±13.43 100.40±11.63 0.289 0.773 85.33±4.97*80.12±6.58*6.286 0.000

2.5 兩組炎癥指標(biāo)水平比較 治療前，兩組IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組炎癥指標(biāo)水平比較（pg/ml，±s）

表5 兩組炎癥指標(biāo)水平比較（pg/ml，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n IL-6治療前觀察組對(duì)照組99 99 t P治療后觀察組對(duì)照組99 99 t P 136.45±23.91 135.89±23.74 0.165 0.869 38.30±8.59*42.42±6.00*3.918 0.000

3 討論

重癥AKI發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是由各種腎前性、腎源性及腎后性原因引起的腎功能短時(shí)間內(nèi)急劇惡化，嚴(yán)重威脅患者生命安全[7]。CRRT是治療重癥AKI的重要方式，是利用對(duì)流、彌散及吸附原理，將體內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物等連續(xù)性清除，從而穩(wěn)定機(jī)體酸堿及電解質(zhì)平衡，進(jìn)而改善患者臨床癥狀的治療方法[8]。但CRRT在治療過程中，血液與濾器及體外血管接觸后，可激活凝血因子，引發(fā)血小板黏附及活化，形成血栓，從而影響CRRT治療效果及安全性[9]。因此采取有效的抗凝方式對(duì)重癥AKI患者CRRT治療安全性有重要意義。

全身肝素抗凝屬于臨床常用抗凝方式，肝素鈉可通過與凝血酶Ⅲ相結(jié)合，增強(qiáng)凝血酶Ⅲ對(duì)Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子的抑制作用，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，妨礙纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，從而發(fā)揮抗凝作用。但全身肝素抗凝可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于具有出血傾向的患者應(yīng)用受限。因此臨床仍需尋找更有效的抗凝方式。RCA是在體外循環(huán)中加入枸櫞酸鈉，枸櫞酸鈉可通過螯合作用降低局部Ca2+濃度，抑制凝血過程，并通過適當(dāng)補(bǔ)充iCa2+，維持機(jī)體正常凝血功能[10]。賈慧等[11]的研究結(jié)果顯示，RCA在高齡高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者血液透析中應(yīng)用取得了較好成效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后腎功能優(yōu)于對(duì)照組，且兩組電解質(zhì)水平及pH值差異不顯著，表明RCA能夠有效改善重癥AKI患者CRRT后腎功能。分析其原因在于，抗凝技術(shù)是保證CRRT治療順利，保證臨床療效的重要措施，CRRT可通過減少濾器、連接裝配管路的次數(shù)，從而可長時(shí)間維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，進(jìn)而緩解腎臟壓力，促進(jìn)腎臟功能恢復(fù)[11]。炎癥是造成腎損傷的重要因素，CRRT可通過螯合Ca2+，降低局部Ca2+濃度，減弱多核白細(xì)胞脫顆粒作用，減少細(xì)胞因子釋放，降低腎損傷[12]。且CRRT可在患者外周靜脈血中補(bǔ)充iCa2+，使體內(nèi)血液iCa2+維持在正常水平，從而保證機(jī)體電解質(zhì)及pH維持平衡。

觀察組治療后炎癥指標(biāo)水平低于對(duì)照組，表明RCA能夠有效降低重癥AKI患者CRRT后炎癥水平。分析其原因在于，RCA時(shí)枸櫞酸根與濾器血液中iCa2+絡(luò)合，形成枸櫞酸鈣，使濾器內(nèi)血鈣濃度下降，從而減輕膜介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制補(bǔ)體，降低中心粒細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白及彈力酶，起到抗炎作用[13]。楊皓瑩等[14]的研究結(jié)果顯示，枸櫞酸還可阻斷多形核白蛋白及血小板脫顆粒，降低血漿低密度脂蛋白濃度，進(jìn)而起到抗氧化、抗炎作用。本次研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組凝血功能優(yōu)于對(duì)照組，表明RCA在滿足重癥AKI患者CRRT的同時(shí)，對(duì)患者凝血功能影響較小。分析其原因在于，枸櫞酸根離子與濾器內(nèi)Ca2+絡(luò)合，減少Ca2+與磷脂膜表面與凝血因子螯合，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而發(fā)揮抗凝作用。而RCA在抗凝時(shí)，在血液返回機(jī)體之前，從管路靜脈端及時(shí)補(bǔ)充Ca2+，從而維持機(jī)體正常Ca2+水平，可在實(shí)現(xiàn)抗凝的同時(shí)，減少對(duì)患者凝血系統(tǒng)的影響[15]。綜上所述，RCA能夠有效滿足重癥AKI患者CRRT需求，改善患者腎功能，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)影響患者機(jī)體電解質(zhì)及酸堿平衡。