柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療肝郁脾虛型乙肝肝硬化的臨床療效

羅清華 林志剛 盧曉嵐

（1 福建省三明市永安市立醫(yī)院感染科 永安 366099；2 福建省三明市第二醫(yī)院感染科 三明 366000）

肝硬化是臨床常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病，我國(guó)的肝硬化患者超過(guò)60%由乙肝病毒（HBV）所致，而肝硬化轉(zhuǎn)化為肝癌的5年發(fā)生率接近30%，因此盡早對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療對(duì)緩解臨床癥狀、延緩疾病進(jìn)展具有重要意義[1~2]。目前，臨床針對(duì)乙肝肝硬化的治療首選恩替卡韋等抗病毒強(qiáng)、耐藥性低的藥物，該藥在代償或失代償期可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化與早期肝硬化，但長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[3~4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乙肝肝硬化病位在肝脾，邪氣入侵，寒氣過(guò)重誘發(fā)肝脾功能失調(diào)，加之體虛失養(yǎng)，日久則發(fā)病，故治療應(yīng)以疏肝健脾、行氣利濕為原則[5]。柴苓湯是治療肝郁脾虛證型的乙肝肝硬化基礎(chǔ)方，藥方以小柴胡湯與五苓散組成，可保護(hù)機(jī)體的肝功能，提高肝硬化患者預(yù)后和生活質(zhì)量[6]。本研究探討肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者采用柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療的效果，及對(duì)肝功能及肝纖維化相關(guān)指標(biāo)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析永安市立醫(yī)院2021年1~12月收治的120例肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者的臨床資料，按治療方案不同將患者分為對(duì)照組與研究組。對(duì)照組55例，男38例，女17例；年齡31~74歲，平均（43.29±6.37）歲；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)40例，B級(jí)15例；病程1~4年，平均（2.02±0.30）年。研究組65例，男42例，女23例；年齡30~76歲，平均（44.18±6.72）歲；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)44例，B級(jí)21例；病程1~5年，平均（2.06±0.28）年。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)永安市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：2021醫(yī)院倫審（028）號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)符合相關(guān)文獻(xiàn)中[7]慢性乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于代償期。中醫(yī)符合相關(guān)文獻(xiàn)[8]中肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，證型為肝郁脾虛型，主癥為脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息；次癥為精神抑郁或性情急躁，納食減少，脘腹痞悶，神疲乏力；舌質(zhì)淡苔白，脈沉弦。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期內(nèi)接受過(guò)相關(guān)治療者；有本研究用藥禁忌證者；合并其他類型（甲、丙、丁等）慢性肝硬化者；合并嚴(yán)重胃腸道、代謝類、內(nèi)分泌類疾病者；心、肝、腎等臟器功能不全者；伴有精神或認(rèn)知功能障礙，治療依從性差者；妊娠期或哺乳期婦女；合并肝癌者；Child-Pugh肝功能分級(jí)C級(jí)者。

1.4 治療方法 對(duì)照組：充分保證休息，給予高維生素、易消化的食物，禁煙忌酒。給予恩替卡韋分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100129）0.5 mg口服治療，1次/d。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予柴苓湯輔助治療，方劑組成：澤瀉25 g，黨參、柴胡、茯苓、豬苓各15 g，桂枝12 g，姜半夏、白術(shù)、大棗各10 g，黃芩、生姜各6 g，以600ml水煎至400ml，于早晚飯后服用，200ml/次。兩組均治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。療程結(jié)束后評(píng)估，治療后臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正?；蚧乜s，無(wú)壓痛及叩痛，乙肝病毒（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰且穩(wěn)定＞6個(gè)月為顯效；治療后癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)明顯壓痛及叩痛，肝功能檢查較之前有改善，HBV DNA轉(zhuǎn)陰且穩(wěn)定＞3個(gè)月為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)則為無(wú)效。（2）對(duì)比治療前、治療6個(gè)月后兩組中醫(yī)證候積分，將脅肋疼痛、肝脾腫大、脘悶腹脹、食欲不振、神疲乏力癥狀按照無(wú)、輕、中、重分別賦予0、2、4、6分，得分越高則臨床癥狀越明顯[9]。（3）肝功能指標(biāo)。收集治療前、治療6個(gè)月后兩組空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min離心10 min后取血清存于-20℃的環(huán)境中保存待檢。選擇貝克曼AU5800生化分析儀，檢測(cè)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）水平。（4）肝纖維化四項(xiàng)。選擇自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平。（5）統(tǒng)計(jì)兩組胃腸道（腹瀉、消化不良、惡心嘔吐）、神經(jīng)系統(tǒng)（頭暈、頭痛）等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件處理數(shù)據(jù)。中醫(yī)證候積分、肝功能及肝纖維四項(xiàng)指標(biāo)水平等計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組治療總有效率為87.69%，高于對(duì)照組的70.91%（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比 治療6個(gè)月后兩組脅肋疼痛、肝脾腫大、脘悶腹脹、食欲不振及神疲乏力評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，±s）

表2 兩組中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

脘悶腹脹治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n 脅肋疼痛治療前 治療6個(gè)月后肝脾腫大治療前 治療6個(gè)月后2.36±0.24*1.27±0.18*28.385 0.000組別 n 食欲不振治療前 治療6個(gè)月后55 65 t P 3.25±0.47 3.28±0.44 0.361 0.719 2.48±0.39*1.07±0.21*25.166 0.000 3.04±0.20 3.08±0.21 1.063 0.290 2.26±0.18*1.03±0.15*40.834 0.000 3.07±0.22 3.10±0.20 0.782 0.436神疲乏力治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組1.89±0.37*1.25±0.21*11.873 0.000 55 65 t P 3.14±0.55 3.20±0.58 0.578 0.564 1.98±0.36*1.09±0.24*16.143 0.000 3.11±0.72 3.15±0.70 0.308 0.759

2.3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比 治療6個(gè)月后兩組 AST、ALT、TBil水平較治療前降低，ALB水平較治療前升高，且研究組AST、ALT、TBil水平低于對(duì)照 組，ALB水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

ALB（g/L）治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n AST（U/L）治療前 治療6個(gè)月后ALT（U/L）治療前 治療6個(gè)月后TBil（μmoL/L）治療前 治療6個(gè)月后34.26±2.17*37.23±2.08*7.641 0.000 55 65 t P 71.38±10.42 72.07±10.83 0.355 0.723 45.18±10.63*37.24±11.85*3.833 0.000 85.36±12.41 84.23±12.08 0.504 0.615 44.79±12.85*37.13±6.26*4.249 0.000 43.46±6.27 42.51±6.33 0.823 0.412 34.36±3.56*27.41±2.73*12.092 0.000 30.43±3.24 30.75±2.83 0.578 0.565

2.4 兩組肝纖維化四項(xiàng)水平對(duì)比 治療6個(gè)月后兩組HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組肝纖維化四項(xiàng)水平對(duì)比（ng/ml，±s）

表4 兩組肝纖維化四項(xiàng)水平對(duì)比（ng/ml，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

PCⅢ治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n HA治療前 治療6個(gè)月后LN治療前 治療6個(gè)月后Ⅳ-C治療前 治療6個(gè)月后92.46±8.95*72.36±9.82*11.632 0.000 55 65 t P 467.29±63.24 471.38±60.72 0.361 0.719 299.34±21.26*253.47±18.65*12.590 0.000 150.37±19.28 152.36±18.43 0.577 0.565 131.24±10.53*126.52±9.07*2.638 0.009 167.83±20.26 170.53±18.84 0.756 0.451 140.26±18.72*121.39±16.55*5.860 0.000 124.71±9.26 126.30±9.75 0.911 0.364

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 研究組并發(fā)癥發(fā)生率為13.85%，與對(duì)照組的12.73%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

肝硬化是由于不同疾病因素長(zhǎng)期作用于肝臟所致的一種慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝臟疾病終末階段，在我國(guó)以乙肝肝硬化的發(fā)生率最高，臨床治療難度相對(duì)較大，且預(yù)后較差[10]。目前，臨床主要以盡早抑制HBV病毒的復(fù)制，阻斷肝纖維化發(fā)展達(dá)到緩解患者臨床癥狀、改善預(yù)后的目的。恩替卡韋作為核苷類藥物，被廣泛應(yīng)用于慢性成人乙型肝炎患者的治療中，可有效抑制HBV病毒復(fù)制活躍，對(duì)延緩肝硬化發(fā)展具有較佳療效。另外，恩替卡韋因具有較低的耐藥率被廣大醫(yī)患所接受[11]。但有研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋在對(duì)乙型肝炎肝硬化患者抗纖維化中的治療作用有限[12]。因此，選擇合理、高效的藥物輔助治療，從而進(jìn)一步提高療效，延緩肝纖維化發(fā)展具有重要意義。

古代中醫(yī)學(xué)中并無(wú)肝硬化病名，可將其歸屬于“積聚”范疇。該病是由于肝氣郁滯，脾失健運(yùn)，中焦氣機(jī)升降受阻，進(jìn)而引發(fā)膽腑郁熱，加之氣滯、血瘀等多種因素相互影響，積聚于肝脾而致病[13]。病機(jī)上，乙肝肝硬化屬于虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，各致病因素停聚肝脾日久則致病，因此治療應(yīng)以疏肝健脾、行氣利濕的原則為主。本研究研究組總有效率達(dá)87.69%，治療后各項(xiàng)證候積分低于對(duì)照組，結(jié)果提示柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療可提高肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者的療效，緩解臨床癥狀。分析原因可能為，恩替卡韋為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，對(duì)HBV多聚酶具有良好的抑制作用。此外，恩替卡韋通過(guò)與HBV多聚酶天然第五三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷的競(jìng)爭(zhēng)作用，可有效抑制HBV的活性，達(dá)到緩解患者臨床癥狀的效果[14]。柴苓湯由澤瀉、黨參、柴胡、茯苓、豬苓、桂枝、姜半夏、白術(shù)、大棗、黃芩、生姜組成，方中柴胡具有疏肝解郁之效；黨參健脾益肺；澤瀉利水滲濕；茯苓、豬苓健脾、利水滲濕；桂枝助陽(yáng)化氣；姜半夏溫中；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；黃芩清熱燥濕；生姜、大棗解表散寒、補(bǔ)脾胃、調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏健脾疏肝、利水行氣之功。

肝纖維化屬于肝硬化患者的病理生理過(guò)程，在肝臟受損或修復(fù)愈合的過(guò)程中均會(huì)伴有肝纖維化，若長(zhǎng)期無(wú)法治愈肝纖維化則會(huì)進(jìn)展為肝硬化，加重臨床癥狀。HA、LN、CIV、PIIINP是臨床肝纖維化四項(xiàng)檢查的重要指標(biāo)，也是評(píng)估病情發(fā)展與治療效果、肝纖維化程度的重要依據(jù)。本研究研究組治療后AST、ALT、TBil及肝纖維四項(xiàng)（HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ）指標(biāo)水平低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組，結(jié)果提示柴苓湯輔助恩替卡韋可改善肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化四項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)的水平。陳鵬蘭等[15]對(duì)90例乙肝肝硬化患者給予柴苓湯聯(lián)合恩替卡韋治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可通過(guò)下調(diào)血漿血管生成因子，明顯提高肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者的療效，且有利于肝功能與肝纖維化指標(biāo)水平的改善，這與本研究結(jié)果近似。

綜上所述，肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者采用柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療的療效較單獨(dú)恩替卡韋抗病毒治療更佳，可有效緩解患者臨床癥狀，改善肝功能及肝纖維化，且不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。