丙酸氟替卡松聯(lián)合布地奈德治療咳嗽變異性哮喘

肖志波

（福建省莆田市仙游縣總醫(yī)院呼吸內(nèi)科 仙游 351200）

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，患者主要臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽，若不采取有效治療措施，可進(jìn)展為典型哮喘，增加治療難度[1~2]。CVA的主要病理變化為氣道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)，與支氣管哮喘較為相似，但CVA缺乏臨床特異性癥狀，導(dǎo)致誤診率較高[2]。CVA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床治療多以糖皮質(zhì)激素、β-受體激動劑及支氣管舒張劑等藥物為主[3]。布地奈德是治療CVA常用藥物，具有抑制氣道炎癥等作用，可一定程度減輕咳嗽癥狀，但停藥后咳嗽易復(fù)發(fā)，整體療效仍有很大提升空間[4~5]。丙酸氟替卡松是一種糖皮質(zhì)激素類藥物，具有較強(qiáng)抗炎、免疫抑制等作用，被廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病治療中，備受廣大患者及臨床醫(yī)師好評[6~7]。本研究探討丙酸氟替卡松聯(lián)合布地奈德治療CVA的臨床療效、安全性及對患者肺功能、氣道炎癥的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析仙游縣總醫(yī)院呼吸內(nèi)科2019年1月至2021年12月收治的80例CVA患者的臨床資料，按照治療方案不同將患者分為對照組與研究組。對照組38例，男24例，女14例；年齡49~79歲，平均（56.39±6.21）歲；平均病程（6.11±2.16）個(gè)月。研究組42例，男23例，女19例；年齡48~77歲，平均（56.11±5.77）歲；平均病程（6.43±2.24）個(gè)月。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)仙游縣總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：倫理字201900153號）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)肺功能、胸部X線等檢查確診；年齡40~80歲；臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女；合并慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾??；合并惡性腫瘤；對丙酸氟替卡松、布地奈德等本研究所用藥物過敏；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常，先天性心臟疾病、免疫系統(tǒng)疾?。蝗虢M前1個(gè)月內(nèi)使用過支氣管舒張劑、免疫抑制劑及激素類藥物治療；因扁桃體炎、慢性咽炎等導(dǎo)致的咳嗽。

1.3 治療方法 對照組采用布地奈德氣霧劑（國藥準(zhǔn)字H20010552）治療，200 μg/次，1次/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丙酸氟替卡松（國藥準(zhǔn)字H20103808）治療，250 μg/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：于治療8周后進(jìn)行療效評估。顯效：治療后咳嗽消失，肺功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，且治療8周內(nèi)無復(fù)發(fā)；有效：治療后咳嗽顯著緩解，偶有發(fā)作但可自行緩解，肺功能各項(xiàng)指標(biāo)有所恢復(fù)，且治療8周內(nèi)無復(fù)發(fā)；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿橛行逝c顯效率之和。（2）臨床癥狀消失時(shí)間：統(tǒng)計(jì)兩組肺啰音、氣喘消失及止咳時(shí)間。（3）肺功能相關(guān)指標(biāo)：采用肺功能檢測儀對兩組治療前、治療8周后第1秒用力呼出氣體容量（FEV1）、最大呼氣峰流速值（PEF）、用力肺活量（FVC）進(jìn)行檢測。（4）氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)：分別采集兩組治療前、治療8周后空腹靜脈血4 ml，離心處理（3 500 r/min，10 min）后收集血清，采用ELISA法檢測白介素（IL-4、IL-10）水平，采用血液分析儀檢測全血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組皮疹、頭痛、聲音嘶啞等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（相關(guān)臨床指標(biāo)、FEV1、FVC、PEF及血清E OS、IL-4、IL-10水平）以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率為95.24%，高于對照組的76.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較 研究組肺啰音、氣喘消失及止咳時(shí)間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較（d，±s）

表2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較（d，±s）

組別 n 肺啰音消失 氣喘消失 止咳對照組研究組38 42 t P 6.65±1.69 4.62±1.26 6.128 0.000 5.82±1.54 4.31±1.06 5.149 0.000 8.24±2.03 6.55±1.67 4.081 0.000

2.3 兩組肺功能比較 治療前兩組肺功能各項(xiàng)指標(biāo)對比，無顯著性差異（P＞0.05）；治療8周后兩組FEV1、FVC、PEF水平較治療前顯著升高，且研究組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肺功能比較（±s）

表3 兩組肺功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

PEF（L/s）治療前 治療8周后對照組研究組組別 n FEV1（L）治療前 治療8周后FVC（L）治療前 治療8周后38 42 3.14±0.56*3.87±0.67*5.257 0.000 t P 1.46±0.36 1.52±0.38 0.723 0.472 1.92±0.41*2.45±0.43*5.628 0.000 1.78±0.32 1.82±0.30 0.577 0.566 2.24±0.34*2.75±0.38*6.300 0.000 2.25±0.42 2.21±0.45 0.410 0.683

2.4 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療前兩組炎癥各項(xiàng)指標(biāo)對比，無顯著性差異（P＞0.05）；治療8周后兩組血清EOS、IL-4水平較治療前顯著降低，血清IL-10水平較治療前顯著升高，且研究組治療后血清EOS、IL-4水平低于對照組，血清IL-10水平高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前相比較，*P＜0.05。

IL-10（ng/ml）治療前 治療8周后對照組研究組組別 n EOS（%）治療前 治療8周后IL-4（ng/ml）治療前 治療8周后38 42 t P 11.36±1.25 11.55±1.37 0.646 0.520 6.26±1.15*3.02±1.04*13.234 0.000 228.69±20.25 226.15±21.48 0.543 0.589 165.21±15.34*124.69±13.05*12.761 0.000 10.19±1.59 10.67±1.67 1.313 0.193 14.35±1.96*18.67±2.11*9.458 0.000

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，與對照組的7.89%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

近年來，隨著生活環(huán)境的改變，我國CVA患病人數(shù)不斷增多。CVA的癥狀以刺激性、持續(xù)性咳嗽為主，給患者日常生活造成諸多不便[9~11]。CVA的發(fā)病原因比較復(fù)雜，主要與過敏、環(huán)境、遺傳及感染等因素有關(guān)[12]?，F(xiàn)階段，臨床尚無治療CVA特效藥物，主要治療原則為緩解咳嗽、控制病情發(fā)展、減輕氣道炎癥損傷、緩解支氣管痙攣[13~15]。

本研究探討在布地奈德的基礎(chǔ)上增加丙酸氟替卡松治療CVA的療效，結(jié)果顯示研究組總有效率（95.24%）高于對照組（76.32%），肺啰音、氣喘消失及止咳時(shí)間均短于對照組，治療8周后FEV1、FVC、PEF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示丙酸氟替卡松、布地奈德聯(lián)合用藥方案治療CVA的效果較好，可有效減輕癥狀，改善肺功能。分析原因在于：作為一種糖皮質(zhì)激素，布地奈德可通過減少花生四烯酸代謝、抑制白三烯等炎癥介質(zhì)的合成與釋放等途徑，使血管通透性降低，減輕E OS等炎癥介質(zhì)引發(fā)的氣道炎癥，減輕氣道高反應(yīng)性。同時(shí)，布地奈德還可增加內(nèi)皮細(xì)胞膜、平滑肌細(xì)胞膜等的穩(wěn)定性，抑制過敏介質(zhì)釋放，抑制免疫應(yīng)答，進(jìn)而緩解支氣管收縮。但單用布地奈德治療CVA效果一般，且部分患者肺功能恢復(fù)效果不佳，需要聯(lián)合其他藥物治療。丙酸氟替卡松吸入劑分子結(jié)構(gòu)小，可更高效進(jìn)入氣道內(nèi)細(xì)胞作用點(diǎn)，中斷中性粒細(xì)胞活動進(jìn)程，阻止EOS脫顆?；种蒲装Y性介質(zhì)的合成和釋放，阻止支氣管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)重塑，發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用。同時(shí)，丙酸氟替卡松還可降低血管通透性，減輕氣道腫脹程度，抑制氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而減輕咳嗽，改善患者呼吸功能。丙酸氟替卡松、布地奈德聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可以從不同途徑、不同機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，增強(qiáng)抑制氣道炎癥效果，進(jìn)而提升臨床療效，恢復(fù)患者肺功能。

臨床發(fā)現(xiàn)，CVA的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘較為相似，均與EOS浸潤誘發(fā)氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性有關(guān)[16~17]。趙娟麗等[18]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者血清白介素-6、EOS、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)水平顯著高于健康人群，提示CVA患者存在氣道炎癥。IL-4由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，可通過激活肥大細(xì)胞、B細(xì)胞等途徑，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)被釋放，進(jìn)而加重氣道炎癥。IL-10作為一種典型的抑炎因子，對多種炎癥性介質(zhì)均具有拮抗作用，其水平上升，可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。EOS是白細(xì)胞的一種，其水平上升可顯著加重氣道上皮損傷，使黏膜通透性進(jìn)一步上升，進(jìn)而加重氣道炎癥。當(dāng)氣道高反應(yīng)性發(fā)生時(shí)，導(dǎo)致氣道黏膜上皮細(xì)胞受損，大量炎癥細(xì)胞因子浸潤，使纖毛異常脫落，呼吸道平滑肌發(fā)生異常收縮，進(jìn)而引發(fā)咳嗽。由此可見，減輕CVA患者氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，可有效抑制病情，減輕咳嗽。本研究結(jié)果顯示，和治療前相比較，治療8周后兩組血清EOS、IL-4水平均顯著降低，血清IL-10水平顯著升高，且研究組血清EOS、IL-4水平低于對照組，血清IL-10水平高于對照組（P＜0.05），說明丙酸氟替卡松、布地奈德聯(lián)合用藥方案治療CVA的作用機(jī)制可能與抑制氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，通過減輕氣道炎癥，進(jìn)而減輕咳嗽，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，提升療效。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（9.52%）與對照組（7.89%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明丙酸氟替卡松、布地奈德聯(lián)合用藥方案并不會明顯增加不良反應(yīng)。CVA患者通常需要長期用藥治療，而該治療方案并不會明顯增加不良反應(yīng)，有利于患者治療依從性的保持，也有助于進(jìn)一步推廣。但本研究局限于小樣本量、單中心的回顧性研究，結(jié)果可能存在偏倚，且未對丙酸氟替卡松、布地奈德聯(lián)合用藥方案治療CVA的遠(yuǎn)期療效、復(fù)發(fā)及預(yù)后情況進(jìn)行研究，這也是今后研究的方向。綜上所述，采用丙酸氟替卡松聯(lián)合布地奈德治療CVA患者，可有效減輕咳嗽癥狀，顯著提升療效，改善肺功能，安全性良好，其作用機(jī)制可能與抑制氣道炎癥有關(guān)。