五味子抗阿爾茲海默癥的有效成分及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

吳 倫，杜亞祺，高 悅，賈力維，蘇 陽(yáng)*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill為木蘭科植物五味子的干燥成熟果實(shí)，習(xí)稱“北五味子”。最早被記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，是一種上乘藥物，具有益智、健壯和延長(zhǎng)壽命的功效以及抗氧化、消炎、抗衰老和抗腫瘤等藥理活性?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)五味子具有廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，被認(rèn)為是目前最有潛力的抗阿爾茨海默癥藥物之一[1]。

阿爾茨海默癥（AD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)性退行性疾病，主要的病理特征Aβ1-42蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纏結(jié)（NFT），臨床癥狀主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，并伴隨有語(yǔ)言、視覺(jué)、執(zhí)行等方面的問(wèn)題[2]。根據(jù)流行病學(xué)報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)AD患者將超過(guò)3 000萬(wàn)，由此可見(jiàn)，AD在未來(lái)將會(huì)成為我國(guó)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展的巨大負(fù)擔(dān)[3]?，F(xiàn)在市面上的所有藥物都不能阻止AD患者神經(jīng)元組織退化的進(jìn)程，只能減緩病人生活質(zhì)量下降的速度，并且長(zhǎng)期服藥的安全性和有效性并沒(méi)有確切的保障[4]，這迫使醫(yī)學(xué)工作者需要在AD預(yù)防和治療過(guò)程中尋找新的突破口。五味子作為傳統(tǒng)中藥治療AD毒副作用小，療效確切，具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)，成為當(dāng)今抗AD藥物研究的熱點(diǎn)。本研究綜述了五味子抗AD的有效成分、作用機(jī)制，列舉了五味子抗AD的藥對(duì)，強(qiáng)調(diào)五味子是未來(lái)很有潛力的抗AD藥物，旨在為五味子抗AD的新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用提供新思路。

1 五味子抗AD的有效成分

1.1 木脂素類(lèi)

木脂素是五味子最主要的成分，具有多種藥理活性，包括抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫以及神經(jīng)保護(hù)樣作用等[5]。目前已經(jīng)在五味子中分離出高達(dá)上百種木脂素，包括五味子素、五味子甲素（去氧五味子素）、五味子乙素、五味子丙素、五味子酚、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酮等，均被證實(shí)具有抗AD作用，其中含量最豐富、活性最強(qiáng)的是五味子素和五味子乙素[6]。SONG L等[7]發(fā)現(xiàn)五味子素有效改善了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知障礙，抑制了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到了抗AD的作用。李佳芮等[8]研究發(fā)現(xiàn)五味子乙素通過(guò)降低Bax、caspase-9、caspase-3的表達(dá)抑制了神經(jīng)元線粒體凋亡，從而保護(hù)了損傷的神經(jīng)元細(xì)胞，改善了小鼠的認(rèn)知障礙。現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)保護(hù)樣作用的木脂素結(jié)構(gòu)主要為聯(lián)苯環(huán)辛烯型，是五味子特有的化學(xué)成分，此類(lèi)木脂素的結(jié)構(gòu)中既有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，又有聯(lián)苯與側(cè)鏈環(huán)合成的八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，兩側(cè)苯環(huán)上取代基主要為甲氧基、亞甲基二氧基和羥基，八元環(huán)上取代基主要為甲基和羥基，特殊的是五味子酯甲的取代基有苯甲酸酯，五味子酯乙的取代基有當(dāng)歸酸酯。此外，環(huán)木脂素五味子酮也具有神經(jīng)保護(hù)作用，它是由1個(gè)苯丙素單位中苯環(huán)的6位和另1個(gè)苯丙素的7位環(huán)合形成，取代基為甲基、甲氧基和羥基[9]。本研究中涉及抗AD的五味子木脂素類(lèi)成分化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 具有抗AD作用的五味子木脂素類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)圖Fig. 1 Chemical structure diagram of Schisandra chinensis lignans with anti-AD effect

1.2 多糖類(lèi)

多糖是五味子的重要成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系以及抗衰老等生物活性，最近研究中發(fā)現(xiàn)其對(duì)AD有良好的治療效果。LIU Y Y等[10]發(fā)現(xiàn)由阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、葡萄糖醛酸、鼠李糖和巖藻糖組成的五味子多糖（SCP），有效提高了Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠認(rèn)知能力。XU M J等[11]發(fā)現(xiàn)了一種甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖組成的五味子多糖（SCP），能明顯改善AD小鼠的認(rèn)知功能，減少Aβ蛋白沉積，降低海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，證實(shí)了五味子多糖是其抗AD的有效成分。李賀等[12]通過(guò)避暗實(shí)驗(yàn)和水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)五味子酸性多糖（SCP-A）治療的AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯提升，利用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Tau蛋白磷酸化明顯降低，說(shuō)明了SCP-A具有抗AD作用，推測(cè)該作用與調(diào)節(jié)GSK-3β有關(guān)。XU M J等[13]將水提醇沉法分離的粗多糖分級(jí)洗脫得到相對(duì)分子質(zhì)量為5.388 KDa，單糖組成為葡萄糖∶半乳糖 = 8.78∶1.23的多糖（SCP2-1），研究發(fā)現(xiàn)SCP2-1能明顯改善LPS誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)炎癥，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子的表達(dá)和抑制膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化，從而有效降低了Aβ的過(guò)度沉積。

1.3 揮發(fā)油類(lèi)

五味子揮發(fā)油具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用[14]，目前有研究發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油是五味子抗AD的有效成分之一。XU M J等[15]發(fā)現(xiàn)從五味子中提取的揮發(fā)油（SEO）能夠改善Aβ1-42誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知障礙，降低LPS刺激的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)NO水平，并顯著阻斷MAPKs的激活，證實(shí)了SEO通過(guò)抗神經(jīng)炎癥達(dá)到治療AD的目的。此外，YANG B Y等[16]發(fā)現(xiàn)從五味子莖中提取的揮發(fā)油（VO）能明顯提升小鼠血清中抗氧化酶活性，改善小膠質(zhì)細(xì)胞的組織病變，提高小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，改善小鼠的認(rèn)知障礙。

2 五味子抗AD的作用機(jī)制

目前的研究證實(shí)了五味子可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)炎癥、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)微生物區(qū)系達(dá)到治療AD的目的，詳細(xì)見(jiàn)表1。

表 1 五味子抗AD的有效成分及作用機(jī)制研究Tab. 1 Study on the effective components and mechanism of Schisandra chinensis against AD

2.1 抗氧化應(yīng)激

研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激是AD的主要病理特征之一，當(dāng)機(jī)體內(nèi)的氧化還原平衡被破壞，ROS和MDA升高，SOD和GSH-Px降低，神經(jīng)回路被破壞，削弱海馬區(qū)、杏仁核和大腦皮層的連接，最終導(dǎo)致行為和認(rèn)知障礙[32]。ZHAO X等[31]提取了五味子總木脂素（TLS）進(jìn)行了改善小鼠認(rèn)知功能減退的實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)TLS通過(guò)增加SOD和T-AOC，降低MDA的水平，有效緩解了Aβ1-42誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知障礙的水平。HAN Y F等[23]發(fā)現(xiàn)五味子酚能夠提高SOD和GSH-Px的活性，有效抑制Tau蛋白磷酸化的表達(dá)。

2.2 抗神經(jīng)炎癥

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最有效的免疫細(xì)胞之一，它可以吞噬Aβ并分泌其降解酶，是AD免疫反應(yīng)的主要研究對(duì)象。在研究中發(fā)現(xiàn)MCI階段，小膠質(zhì)細(xì)胞可以抑制炎癥起到神經(jīng)保護(hù)樣作用，此后源源不斷產(chǎn)生的Aβ使得小膠質(zhì)細(xì)胞的清除工作不能做到完全[33]，長(zhǎng)時(shí)間被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變，變形后的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放ASC斑點(diǎn)促進(jìn)Aβ聚集，導(dǎo)致慢性炎癥的產(chǎn)生，并釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)NO、iNOS、Aβ和促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），傳播磷酸化的Tau蛋白，且吞噬Aβ的能力下降[34]。其次，病理狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)TNF-α誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)毒性的A1星形膠質(zhì)細(xì)胞，并促進(jìn)其釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，同時(shí)TNF-α可以上調(diào)β-分泌酶的產(chǎn)量、增加γ-分泌酶的活性來(lái)增加Aβ負(fù)荷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[35]。WANG Q等[20]利用五味子甲素，有效抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的變性，減低體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子，改善了小鼠認(rèn)知障礙。ZENG K W等[21]通過(guò)五味子乙素治療LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果表明五味子乙素能夠明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低神經(jīng)毒性物質(zhì)的表達(dá)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 抗細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用的過(guò)程，而調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因受氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素刺激的影響。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)可激活caspase-8、 caspase-3，促進(jìn)Bax的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。此外，還可降低Beclin1的表達(dá)，Beclin1的缺失導(dǎo)致自噬下降，使得Aβ淀粉蛋白的積聚，而B(niǎo)cl-2的表達(dá)可以抵抗這一過(guò)程[36]。YANG B Y等[29]發(fā)現(xiàn)五味子藤莖木脂素能有效抑制caspase-8、 caspase-3、Bax的表達(dá)，提高大鼠的認(rèn)知能力。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用，參與多種生理反應(yīng)，包括學(xué)習(xí)認(rèn)知能力。Ach可調(diào)節(jié)大腦皮層結(jié)構(gòu)，降低AchE可有效緩解AD[37]。當(dāng)胰島素信號(hào)丟失或線粒體功能障礙后，谷氨酸（Glu）含量升高，激活NMDA和AMPA受體，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，促進(jìn)Aβ生成[38]。此外，5-HT通過(guò)作用于5-HT2B受體調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞，抑制AD大中Aβ的聚集和纖維化，γ-氨基丁酸GABA抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能[20]。WEI B B等[17]將五味子素作用于APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明五味子乙素有效恢復(fù)了小鼠GABA、ACh、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌及其代謝產(chǎn)物，提高了小鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知水平。

2.5 調(diào)節(jié)微生物區(qū)系

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明腸道微生物區(qū)系失調(diào)與AD的發(fā)展存在聯(lián)系，微生物區(qū)系-腸-腦軸這個(gè)概念漸漸進(jìn)入人們的視野。微生物區(qū)系失調(diào)后，細(xì)菌相對(duì)豐度降低，有益菌減少，有害菌增加，脂多糖（LPS）和細(xì)菌淀粉樣蛋白增多，腸道屏障受損，免疫碎片激活T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α），T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞正常生理功能導(dǎo)致血腦屏障的通透性增加，大量淋巴細(xì)胞以及免疫碎片進(jìn)入大腦激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎癥[39]。此外，腦啡肽酶（NEP）是Aβ的主要降解酶，腸道微生物區(qū)系代謝產(chǎn)生的5-HIAA和KYNA可以增強(qiáng)NEP的活性來(lái)降低Aβ[40]。LIU Y Y等[10]應(yīng)用尿液代謝組學(xué)說(shuō)明了五味子多糖（SCP）具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和腸道微生物區(qū)系的功能，并有效減少了Aβ蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，推測(cè)其是通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)途徑的內(nèi)源性代謝物水平實(shí)現(xiàn)抗AD目的。

3 藥對(duì)

中草藥在臨床上多以配伍的方式出現(xiàn)，藥物之間相互作用最大程度地發(fā)揮增效減毒的作用，藥對(duì)就是中藥配伍的最小單位。研究中發(fā)現(xiàn)五味子與其它中藥組成藥對(duì)后對(duì)于AD的治療效果更佳，目前研究表明主要的治療機(jī)制為調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)炎癥和調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白基因表達(dá)，見(jiàn)表2。

4 結(jié)論

目前認(rèn)為五味子中木脂素類(lèi)、多糖類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)成分均具有緩解認(rèn)知障礙的作用，是五味子抗AD的有效成分。主要通過(guò)調(diào)節(jié)ROS、抑制氧化物酶活性、抑制NF-κB信號(hào)通路、下調(diào)促炎細(xì)胞因子、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞變性、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和腸道微生物區(qū)系發(fā)揮抗AD作用，充分體 現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的防病治病優(yōu)勢(shì)。

表 2 五味子藥對(duì)抗AD的作用機(jī)制研究Tab. 2 Study on the mechanism of Schisandra chinensis against AD

5 展望

近年來(lái)的研究表明五味子用于治療AD具有極高的研究?jī)r(jià)值，但現(xiàn)階段仍存在一些不足，主要有以下幾個(gè)方面：①目前五味子抗AD的研究?jī)H限于單一信號(hào)通路，利用現(xiàn)有的技術(shù)手段通過(guò)影響某一條信號(hào)通路進(jìn)而探究對(duì)五味子藥效及其它信號(hào)通路的影響，闡明不同信號(hào)通路之間的相互作用或?qū)⒊蔀榻窈笱芯康闹攸c(diǎn)；②現(xiàn)今對(duì)五味子中木脂素的研究多集中于聯(lián)苯環(huán)辛烯型，多糖和揮發(fā)油的研究還停留在粗品階段，今后可進(jìn)一步分離純化五味子化學(xué)成分，完善五味子抗AD的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為五味子抗AD的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)；③研究發(fā)現(xiàn)五味子藥對(duì)聯(lián)用后治療效果明顯優(yōu)于單味藥，但研究人員只著重于關(guān)注作用機(jī)制，缺乏對(duì)配伍前后有效成分及藥理作用變化全面系統(tǒng)的論述，今后針對(duì)五味子藥對(duì)抗AD的研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，將中醫(yī)辨證施治與現(xiàn)代研究手段深入結(jié)合，以期五味子在未來(lái)防治AD方面發(fā)揮更大的作用。