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    基于數(shù)據(jù)挖掘分析柳紅芳教授治療甲狀腺功能減退癥的遣方及用藥規(guī)律

    2022-12-05 05:49:02柳紅芳宿家銘宋家殷王金娥
    現(xiàn)代中藥研究與實踐 2022年5期
    關鍵詞:仙茅熟地黃白術

    蔣 威,柳紅芳,史 揚,宿家銘,宋家殷,王金娥

    (1. 北京中醫(yī)藥大學 研究生院,北京 100029; 2. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 腎病內分泌科,北京 100700)

    甲狀腺功能減退癥(以下簡稱甲減),主要臨床表現(xiàn)為乏力困倦、畏寒、食欲降低、記憶力減退、表情淡漠、毛發(fā)脫落、眼瞼或面頰浮腫及皮膚粗糙、便秘等癥[1-2]。目前,甲減治療仍較棘手,現(xiàn)代醫(yī)學主要以左甲狀腺素(L-T4)替代治療,雖然臨床療效較好,但一般需終身替代,且長期服用L-T4的患者有可能出現(xiàn)心絞痛、心律失常、骨質疏松等過度替代的不良反應問題,對患者的身心健康產生較大威脅[3-4]。因此,有效防治甲減成為臨床亟待解決的問題。中醫(yī)藥有著悠久的歷史,近年來在防治甲減中扮演著重要的角色,其在防治甲減過程中注重整體觀念,強調辨證論治,突出個體化治療,對L-T4治療甲減具有增效作用[5],并能降低L-T4的用量,還能改善癥狀,顯著提高患者的生活質量[6]。

    柳紅芳教授從事腎病及內分泌疾病研究、教學及臨床工作近三十年,對本病的治療有其獨特的認識,臨床療效顯著,因此對柳紅芳教授治療甲減的遣方及用藥規(guī)律通過數(shù)據(jù)挖掘技術深入分析和探討具有重要意義。本研究基于“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”,進行深入數(shù)據(jù)挖掘,以期更客觀地分析柳紅芳教授治療甲減的遣方及用藥規(guī)律,為臨床防治甲減提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 處方來源

    處方來源于2019年1月至2022年1月柳紅芳教授在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院門診電子病歷庫中關于診治甲減患者的首診處方。

    1.2 診斷標準

    符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[1]中關于甲減的診斷標準,依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查等確診。

    1.3 療效判定標準

    參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(第2輯)[7]擬定。臨床控制:癥狀、體征消失,甲狀腺功能、血脂檢測結果正常;顯效:癥狀、體征基本消失,甲狀腺功能檢測結果基本正常;有效:癥狀、體征有所好轉,甲狀腺功能檢查結果有所好轉;無效:癥狀、體征、實驗室檢查結果均無改善。

    1.4 納入標準

    (1)符合甲減診斷標準;(2)年齡在18~65歲;(3)中醫(yī)及西醫(yī)診斷明確,病史、刻下癥、證型、方藥及用量等資料信息完整;(4)經療效評定標準為臨床控制、顯效或有效。

    1.5 排除標準

    (1)資料不全,影響療效判定;(2)合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病。

    1.6 分析軟件

    采用由中國中醫(yī)科學院中藥研究所與中國科學院自動化所聯(lián)合開發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”。

    1.7 藥物規(guī)范及常用方判定標準

    參照2020年版《中國藥典》[8]及2014年版《中藥大辭典》[9]規(guī)范涉及中藥名稱。對于中藥別名統(tǒng)一規(guī)范為正名,如仙靈脾規(guī)范為淫羊藿、全蟲規(guī)范為全蝎;對于同一藥物用藥部位不同者,保留其原有藥物名稱,如紫蘇葉、紫蘇梗;對于同一藥物炮制不同者統(tǒng)一命名,以防止降低藥物間的關聯(lián)度,如法半夏、姜半夏、清半夏統(tǒng)一規(guī)范為半夏。

    參照《方劑學》[10]制定常用方判定標準,見表1。

    表1 常用方判定標準Tab.1 Judgment criteria for commonly used prescriptions

    1.8 處方錄入及核對

    根據(jù)納入與排除標準,篩選出符合病例237人,將237人的首診處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”,錄入完成后,由另外兩人負責逐一審核錄入的處方數(shù)據(jù),以保證錄入數(shù)據(jù)的準確性。

    1.9 數(shù)據(jù)分析

    通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”,依次進行藥物頻次統(tǒng)計、性味歸經統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、核心藥物劑量統(tǒng)計、常用方統(tǒng)計。

    2 結果

    2.1 藥物頻次統(tǒng)計

    本研究通過藥物頻次統(tǒng)計共使用中藥193味,累計使用藥物頻次3 071次,使用頻次前五的藥物為熟地黃、茯苓、白術、仙茅、淫羊藿,其中用藥頻次≥30的藥物有22味,見表2。

    表2 用藥頻次≥30的藥物統(tǒng)計Tab. 2 Statistics of drugs with medication frequency ≥30

    2.2 性味歸經統(tǒng)計

    分別將“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”的四氣、五味、歸經統(tǒng)計數(shù)據(jù)導出,其中所用藥物的四氣以溫性(1 292次,43.12%)、平性(760次,25.37%)、熱性(702次,23.43%)為主,見圖1。藥味以甘味(1 881次,41.08%)、辛 味(1 119次,24.44%)、苦味(1 039次,22.69%)為主,見圖2。歸經前三位分別為腎經(1 599次,20.83%)、脾經(1 418次,18.47%)及肝經(1 382次,占比18.00%),見圖3。

    圖1 藥物四氣統(tǒng)計圖Fig. 1 Statistical chart of the four qi of drugs

    圖2 藥物五味統(tǒng)計圖Fig. 2 Statistical chart of five flavors of drugs

    圖3 藥物歸經統(tǒng)計圖Fig. 3 Statistical chart of drug channeling

    2.3 組方規(guī)律分析

    設置支持度為75,置信度為0.9,進行藥物模式分析,得出核心藥物組合33組,見表3。進一步分析所得核心藥物組合的藥物關聯(lián)規(guī)則,關聯(lián)規(guī)則前三的組合為山茱萸 → 熟地黃;仙茅,白術 → 淫羊藿;淫羊藿 → 仙茅,見表4。由于導出的常用藥物組合網絡展示圖可視化較低,不能直觀反映核心藥物組合的重要程度差異,故利用Cytoscape 3.8軟件構建核心藥物可視化網絡圖,見圖4。從圖4可看出仙茅、淫羊藿、熟地黃、白術、茯苓五藥之間關系密切。

    圖4 核心藥物可視化網絡圖Fig. 4 Core drug visualization network diagram

    表3 核心藥物組合統(tǒng)計Tab. 3 Statistics of core drug combinations

    表4 藥物關聯(lián)規(guī)則分析Tab. 4 Analysis of drug association rules

    2.4 核心藥物劑量統(tǒng)計

    通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”,將藥物使用頻次排名前十二的核心藥物依次輸入查詢,再將此十二味核心藥物的劑量數(shù)據(jù)逐一導出,進行統(tǒng)計,得出核心藥物劑量統(tǒng)計表,見表5。

    表5 核心藥物劑量統(tǒng)計Tab. 5 Dosage statistics of core drugs

    2.5 常用方頻次統(tǒng)計

    通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”,將表1中擬定的常用方判定標準逐一查詢匹配,記錄常用方出現(xiàn)頻次,其中使用頻次大于34次的處方為二仙湯、四物湯、四君子湯、逍遙散,見表6。

    表6 常用方頻次統(tǒng)計Tab. 6 Frequency statistics of commonly used squares

    3 討論

    柳紅芳教授認為甲減的核心病機為陽氣虛衰,陽虛主在腎,氣虛主在脾。腎陽為諸陽之本,五臟六腑功能皆賴腎中元陽的溫煦推動;脾為后天之本,五臟六腑皆由脾胃所化生的水谷精微濡養(yǎng),若后天脾氣虧虛,水谷精微化生乏源,五臟六腑失于濡養(yǎng),加之先天腎陽虛衰,無力推動臟腑發(fā)揮功能,遂致機體全身代謝功能減退。因此柳紅芳教授臨證治療甲減以溫助腎陽,健脾益氣為治療大法,脾腎同調,以先天助后天,后天養(yǎng)先天。

    藥物頻次統(tǒng)計出柳紅芳教授治療甲減頻次≥30的藥物有熟地黃、茯苓、白術、仙茅、淫羊藿等22味高頻藥物,其主要分為溫助腎陽藥,如仙茅、淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天;健脾益氣藥,如紅景天、白術、黃芪、黨參、甘草、山藥、靈芝;補血藥,如熟地黃、當歸、白芍;滋陰藥,如麥冬;利水滲濕藥,如茯苓;理氣藥,如柴胡、陳皮;活血藥,如丹參?;谄溆盟庮l次及分類,可初步窺得柳紅芳教授關于甲減的辨治方向。其一,結果顯示柳紅芳教授多用溫助腎陽及健脾益氣藥治療甲減,印證了柳紅芳教授以溫助腎陽,健脾益氣為核心,以脾腎同調為準繩治療甲減的臨證思想。其二,結果表明治療甲減除溫助腎陽及健脾益氣外,常聯(lián)合滋陰、補血、理氣、化痰、祛瘀等法治療。

    在四氣方面,以溫、平、熱藥為主;五味方面,多使用甘、辛味藥;性溫、平、熱之藥以溫陽為主,甘味之藥有補益之功,辛味之藥有助陽之用,性味相合用于治療陽虛之甲減最為合拍;歸經方面,多用歸腎、脾、肝經藥物。因甲狀腺位于頸前喉結中間及兩側,而肝、脾、腎三經均循行于喉部甲狀腺部位,如《靈樞·經脈》中指出:肝足厥陰之脈“循喉嚨之后”、足太陰之脈“挾咽”、足少陰之脈“循喉嚨”。本研究表明柳紅芳教授治療甲減注重藥物歸經,謹遵“經脈所過,主治所及”之旨,多使用歸腎、脾、肝三經之藥治療甲減。

    使用頻率前五的藥物組合有仙茅-淫羊藿,白術-茯苓,熟地黃-茯苓,仙茅-熟地黃,熟地黃-淫羊藿。關聯(lián)規(guī)則前三的組合為山茱萸→熟地黃,仙茅、白術→淫羊藿,淫羊藿→仙茅。其中仙茅-淫羊藿組合使用頻率最高,從劑量統(tǒng)計可知,仙茅、淫羊藿使用劑量為6~15 g,《本草求真》言淫羊藿“能益精氣”,《海藥本草》謂仙茅“填骨髓,益陽”??芍帨囟辉?,因此柳紅芳教授將仙茅、淫羊藿二藥相須而用,以求“少火生氣”,溫助腎陽,舍棄附子、干姜等大辛大熱、藥性峻猛之品,以防溫陽太過,損傷真陰。仙茅-熟地黃,熟地黃-淫羊藿皆為熟地黃配伍仙茅、淫羊藿。陽氣無陰則不化,故將熟地與仙茅或淫羊藿配伍,以達陰中求陽之效。30~90 g大劑量(以60 g居多,占比59.44%)使用熟地以直達入腎,充盈陰精[11],若量少則勢微也,如《景岳全書》有云:“陰性緩,熟地非多難以奏效?!蓖ㄟ^關聯(lián)規(guī)則分析可知,山茱萸→熟地黃關聯(lián)度最高,可知將山茱萸(常用劑量為10~30 g)與熟地相伍,以增滋補陰精之力度,為陰中求陽奠定基礎。白術-茯苓藥物組合可健脾益氣,又可治本病因陽氣虛衰所致濕邪內生。白術劑量為10~60 g,以10 g多用(占比60.66%),主要用以健脾益氣。因甲減患者常有便秘之癥,此時白術宜生用,劑量用至60 g(占比7.59%),既有健脾益氣之功,又有通便之效;茯苓常用10~30 g,對于甲減伴有水腫患者,茯苓用至30 g,以其可淡滲利水消腫而無傷正之弊。

    通過常用方統(tǒng)計分析,可將柳紅芳教授臨證治療甲減的12首常用處方概括為“八六五四二,補升生逍和”。其中使用二仙湯加減治療甲減頻率最高,臨床中,柳紅芳教授將其作為治療甲減的基礎方,常擷取其二味主藥仙茅、淫羊藿與熟地黃相配以陰中求陽,以應甲減陽氣虛衰的核心病機;甲減氣虛較甚者,常在基礎方上酌情合用四君子湯、補中益氣湯或升陷湯以健脾益氣;肝郁氣滯者,常合用逍遙散或四逆散以疏肝解郁,調暢氣機;若腎陽虧虛,氣化不利而呈水腫者,用八味腎氣丸以溫腎化氣利水;有腎虛精虧致陽痿不育者,合用五子衍宗丸以補腎益精;甲減陽虛陰盛,寒凝痰滯所致四肢困重乏力者,用陽和湯化陰凝痰濕以布陽氣;由于甲減陽損及陰而兼夾陰虛之證,常合用六味地黃丸以補陰;若兼夾氣陰兩虛者,與生脈散相合以補氣養(yǎng)陰;甲減脾氣虛弱,氣血生化乏源,常兼血虛之證,常合用四物湯以補血。

    4 結論

    本研究借助“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”對柳紅芳教授治療甲減的處方進行遣方及用藥規(guī)律分析,印證了以溫助腎陽,健脾益氣為核心,以脾腎同調為準繩治療甲減的臨證思想,并發(fā)現(xiàn)柳紅芳教授常聯(lián)合滋陰、補血、理氣、化痰、祛瘀等法治之,臨證治療甲減習用藥性溫、平、熱,味甘、辛,歸腎、脾、肝經的藥物,常用二仙湯加減治療,對臨床治療甲減具有參考與借鑒意義。

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