維生素K在骨質(zhì)疏松癥治療中的臨床研究進(jìn)展

寧傳榮，李倩

（1.皖南醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)專業(yè)碩士研究生，安徽 蕪湖241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科）

骨質(zhì)疏松癥是人體骨量減少、骨小梁等微結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致的骨強(qiáng)度下降、脆性增高，骨折風(fēng)險增大的全身代謝性骨病。從骨質(zhì)疏松致病因素的角度，大致可將其劃分為繼發(fā)性與原發(fā)性兩大類［1］。有研究表明骨質(zhì)疏松癥的患病率和發(fā)病率與年齡之間具有統(tǒng)計學(xué)意義，且隨著年齡的增長而升高［2］。2016年我國60歲以上老年人骨質(zhì)疏松癥患病率為36%，女性在絕經(jīng)期因受雌激素水平的影響其發(fā)病率明顯較男性高，其中女性發(fā)病率為49%，男性發(fā)病率為23%［3］。絕大部分抗骨質(zhì)疏松藥物多針對絕經(jīng)所致骨質(zhì)疏松癥，抑制骨鈣流失，只有少量的藥物是通過促進(jìn)骨形成或增加骨轉(zhuǎn)換來調(diào)節(jié)骨代謝［4］。維生素K在體內(nèi)經(jīng)過循環(huán)代謝產(chǎn)生的還原型維生素K，能夠調(diào)節(jié)谷氨酰胺γ-羧化酶催化的γ-羧化過程，在骨組織代謝中發(fā)揮著重要作用，它通過促進(jìn)骨礦化、抑制骨吸收來治療骨質(zhì)疏松癥，在臨床工作中得到更多的關(guān)注。維生素K是從麻子油和動物肝臟中發(fā)現(xiàn)并提取的一種具有葉綠醌生物活性的物質(zhì)，包括K1、K2、K3、K4等幾種形式，維生素K1來自于植物，主要通過飲食提供；維生素K2由腸道細(xì)菌合成，二者均屬于脂溶性維生素，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，兩者均為2-甲基-1，4-萘醌衍生物，有耐熱性，需要避光保存；維生素K3、K4是通過人工合成的，為水溶性維生素。

1 維生素K治療骨質(zhì)疏松癥機(jī)制

1.1 維生素K促進(jìn)骨礦化 維生素K是骨鈣素分子結(jié)構(gòu)中γ-羧基谷氨酸殘基羧化過程中的重要因子，骨鈣素羧化后與羥基磷灰石和鈣離子的結(jié)合能力得到增強(qiáng)，可以促進(jìn)骨礦化。維生素K可以與前成骨細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)的異質(zhì)物受體（SXR）結(jié)合，使肌節(jié)同源框（Msx2）表達(dá)增多，促進(jìn)成骨前體細(xì)胞分化，使TSK（可以編碼一種具有膠原聚集作用的蛋白）和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因母系蛋白2（MATN2）表達(dá)增多，促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白的分泌，也使骨膠原增多，促進(jìn)膠原酶聯(lián)聚集，形成膠原纖維［5］。體外實(shí)驗發(fā)現(xiàn)維生素K能夠促進(jìn)成骨蛋白的表達(dá)，如成骨前體細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中骨鈣素、堿性磷酸酶等，以此來促進(jìn)細(xì)胞成骨分化［6］。

1.2 維生素K抑制骨吸收 維生素K不僅可以促進(jìn)骨形成，還可以抑制破骨細(xì)胞活性，使破骨細(xì)胞數(shù)量下降，減少骨吸收。它主要通過以下幾種方式起效：（1）維生素K直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡從而降低破骨細(xì)胞數(shù)量，且其使用時長與破骨細(xì)胞凋亡數(shù)量呈顯著正相關(guān)［7］；（2）通過抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）表達(dá)和前列腺素2（PEG2）合成，來抑制破骨細(xì)胞，降低骨吸收［8］；（3）抑制白細(xì)胞介素-1（IL-1）等骨吸收因子和核因子κB（NF-κB）等破骨細(xì)胞分化因子，進(jìn)而抑制骨吸收［9-10］；（4）蛋白激酶C（PKC）的表達(dá)與破骨細(xì)胞的數(shù)量及活性呈正相關(guān)，維生素K可通過使PKC的表達(dá)能力下降，從而顯著抑制破骨細(xì)胞的數(shù)量及活性［11］；（5）通過抑制溶酶體（組織蛋白酶）的mRNA表達(dá)，使溶酶體降解骨基質(zhì)減少，造成破骨細(xì)胞數(shù)量下降來減少骨吸收［11］。

2 維生素K用于治療特殊人群骨質(zhì)疏松癥

2.1 兒童骨質(zhì)疏松癥 兒童的新陳代謝較成人旺盛，其骨骼代謝亦是如此，它通過合成和吸收對骨進(jìn)行不斷的塑造和重建。兒童生長發(fā)育較快，一些癥狀極容易忽視，且骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)病緩慢，但考慮其危害性較大，如無法及時診治，在相應(yīng)的年齡段，骨量將無法達(dá)到峰值，這不僅會對兒童的生長發(fā)育造成影響，也會使成年以后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的概率提高，更加需要引起大家的重視。維生素K可通過參與合成骨鈣蛋白來調(diào)節(jié)骨骼礦物質(zhì)合成，現(xiàn)也逐漸應(yīng)用于兒童骨質(zhì)疏松癥的治療中。胡雪松等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在兒童廢用性骨質(zhì)疏松癥中，單用鈣爾奇D的治療效果較維生素K聯(lián)合鈣爾奇D差，兩者聯(lián)用在促進(jìn)骨礦化、增加骨密度方面效果顯著。還有研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2聯(lián)合維生素D3對于佝僂病的治療效果比單用維生素D3更能提高佝僂病患兒骨鈣素羧化率，以此促進(jìn)骨骼礦化［13］。劉黎明等［14］研究發(fā)現(xiàn)，兒童體內(nèi)維生素K2下降時會對兒童骨骼發(fā)育起到反作用，且隨著兒童快速的生長發(fā)育和維生素K2的長期缺乏，可能會造成骨量下降或骨礦化不理想，導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加。有報道，兒童骨健康與其成骨細(xì)胞維生素K營養(yǎng)狀況有關(guān)，兒童成骨細(xì)胞維生素K營養(yǎng)狀況越差，骨健康相應(yīng)受其影響越大，骨鈣蛋白未羧化率與小兒成骨細(xì)胞維生素K2的營養(yǎng)狀況相關(guān)，其中骨鈣蛋白未羧化率最低的是0～3個月，依次增高的年齡段為9～14歲、3～9歲、1～3歲，最高的是3個月～1歲兒童［15］。現(xiàn)階段生活水平提高，兒童生長發(fā)育較快，體內(nèi)鈣缺乏較嚴(yán)重，較易形成骨質(zhì)疏松及佝僂??；3個月~1歲兒童缺鈣及維生素K尤為嚴(yán)重，骨鈣蛋白未羧化率最高，因其飲食單一，無法通過食源性補(bǔ)充維生素K，腸道菌群尚未建立完善，無法合成維生素K，故其骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率偏高，因而在需要補(bǔ)充鈣劑的患兒及適齡兒童中，可適量加入維生素K以降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率。除兒童骨質(zhì)疏松癥受其影響，也有部分兒童因維生素D、K等的缺乏而形成矮小癥對兒童的生長發(fā)育及心理狀況都會產(chǎn)生消極影響。彭艷［16］研究結(jié)果顯示，矮小癥患兒血清維生素K及骨密度水平低于正常兒童，提示矮小癥患兒與骨密度及維生素K缺乏具有顯著相關(guān)性。因此及早關(guān)注兒童維生素K營養(yǎng)狀況，及時補(bǔ)充維生素K可能對預(yù)防和治療矮小癥起積極作用。

2.2.妊娠、哺乳期相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥 妊娠、哺乳期相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥是一種骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病，它的特征是骨組織微結(jié)構(gòu)的破壞和骨量降低，其發(fā)病率較少，主要表現(xiàn)為妊娠最后3個月和產(chǎn)后早期下腰部、臀部或下肢的劇烈疼痛，日?；顒邮芟蓿⒖赡軐?dǎo)致骨折的發(fā)生，極大降低了母兒的生活質(zhì)量，對母兒產(chǎn)生消極影響，故更需要被重視。有研究報道，維生素K對妊娠、哺乳期相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥具有很好的療效。Tsuchie等［17］報道使用維生素K2治療4例妊娠、哺乳期相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥患者，每日給予每例患者45 mg維生素K2，經(jīng)過一段時間的治療，均取得良好的效果，患者疼痛減輕，腰椎及股骨頸的骨密度均明顯升高。孕婦可以通過口服維生素K來加強(qiáng)骨形成，減少尿鈣排出，避免過度骨吸收，維持骨代謝平衡。雖然母血維生素K含量僅有1/30左右可以通過胎盤到達(dá)胎兒臍血中，但對于正在使用影響維生素K代謝藥物的孕婦可以通過口服適量的維生素K來增加胎兒體內(nèi)維生素K的含量，以達(dá)到預(yù)防新生兒出血癥的發(fā)生［18-19］。雖然目前維生素K用于妊娠、哺乳期相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥治療案例較少，但考慮治療劑量維生素K對孕晚期母兒的積極作用較大及少有不良反應(yīng)，故維生素K用于妊娠、哺乳期相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥治療及應(yīng)用于孕晚期防治新生兒出血癥有著很好的發(fā)展前景。

2.3 男性骨質(zhì)疏松癥 男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率和患病率逐年上升，導(dǎo)致其傷殘率和死亡率也居高不下。我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可用于治療男性骨質(zhì)疏松癥的藥物很少，四烯甲萘醌屬于維生素K的同型物，用于治療骨質(zhì)疏松癥無性別之分，當(dāng)其與雙磷酸鹽聯(lián)合治療男性骨質(zhì)疏松癥時，可以改善骨形成指標(biāo)，維持骨密度［20］。毛未賢等［21］通過研究維生素K聯(lián)合骨化三醇、鈣爾奇D治療男性骨質(zhì)疏松癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素K可提高患者腰椎與股骨頸骨密度，維生素K治療男性骨質(zhì)疏松癥效果顯著。維生素K2在促進(jìn)骨礦化、抑制骨吸收，提高骨密度的過程中作用顯著，故在未來的男性骨質(zhì)疏松癥治療中，維生素K聯(lián)合提高骨量藥物有望成為臨床上治療男性骨質(zhì)疏松癥的重要策略之一。

2.4 絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量及其健康管理，骨質(zhì)疏松及其相關(guān)骨折的發(fā)生可使絕經(jīng)后女性其他相關(guān)疾病的患病率和死亡率相應(yīng)上升，在50歲以上的婦女中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率極高，尤其好發(fā)于女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素分泌減少，破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)。因骨吸收過度，即使成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成有著代償性增加，但兩者之間相對平衡被打破，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降。骨骼對外力的敏感性隨著雌激素分泌的減少而下降，會造成骨骼呈現(xiàn)出與廢用性骨丟失相似的病理變化，隨之骨結(jié)構(gòu)、骨量和骨密度的進(jìn)行性變化從而導(dǎo)致病理性骨折的發(fā)病率上升和患者的死亡率增加［1］。圍絕經(jīng)期婦女和絕經(jīng)后10年內(nèi)的女性骨代謝較老年期女性活躍，女性進(jìn)入老年期后，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性都有著不同程度的下降，骨代謝減慢［22］。1992年，日本Qrimo等［23］在關(guān)于維生素K2的劑量研究中以12、45、90和135 mg/d分組，通過微量測定法和（或）單次光子吸收法測定絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性，得出結(jié)論：使用維生素K2來增加骨量參數(shù)的最小有效劑量是45 mg/d。Villa等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用于患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性時，45 mg/d的維生素K2劑量非常有益于骨和血管的健康。此外，Je等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，足量吸收的維生素K2能夠減少血清羧化不全骨鈣素，增強(qiáng)絕經(jīng)后婦女的脊柱椎體的骨密度，從而延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)展和降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險。維生素K2在臨床治療骨質(zhì)疏松癥患者中的應(yīng)用表明，其不僅可以增加骨密度且能促進(jìn)血管健康，故維生素K2有望成為治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。

2.5 老年性骨質(zhì)疏松癥 發(fā)生在70歲以上的老年性骨質(zhì)疏松癥，其大致可有兩類因素導(dǎo)致，其一是年齡增大造成骨代謝失平衡，骨吸收增多，骨形成減少，導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失；其二是年齡增長、雌激素缺乏，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)無法處于高度活化狀態(tài)。炎性反應(yīng)介質(zhì)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）均可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子-κB受體活化體配體（RANKL）的表達(dá)，從而使破骨細(xì)胞活化，成骨細(xì)胞抑制，導(dǎo)致骨形成減少，進(jìn)而造成骨量減少［1］。老年性骨質(zhì)疏松癥的病理特征是骨礦物質(zhì)含量下降，骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨小梁間隙增寬、骨小梁變細(xì)且數(shù)量減少。因男性雄激素水平是逐漸下降的，且其峰值骨量高，出現(xiàn)骨丟失的年齡遲，故老年男性相較于女性而言，骨量丟失的程度相對較輕，速度相對緩慢［22］。研究發(fā)現(xiàn)，對于老年性骨質(zhì)疏松癥伴腎功能不全的或骨折風(fēng)險較低的患者，可以通過補(bǔ)充維生素K2來維持骨健康［22］。有研究表明，維生素K2聯(lián)合其他抗骨質(zhì)疏松藥物如利塞膦酸鈉等，治療老年性骨質(zhì)疏松癥效果較好［26-27］。一項長達(dá)1年的隨機(jī)對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的治療中，維生素K2聯(lián)合米諾膦酸與單用米諾膦酸組相比，更能有效降低血清未羧化骨鈣素等［28］。這些研究均說明維生素K2不僅能夠促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，還能夠增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，與抗骨質(zhì)疏松類藥物聯(lián)用效果優(yōu)于單用一類藥物，希望將來在老年性骨質(zhì)疏松癥的治療中，維生素K2類聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松類藥物會應(yīng)用的越來越廣泛。

2.6 糖尿病及高血壓病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥 糖尿病患者的胰島素缺乏、高糖狀態(tài)、峰值骨量獲得不足、血糖控制不佳等均會對骨代謝造成影響，它們可使成骨細(xì)胞功能不全，減少骨鈣素的釋放，骨轉(zhuǎn)換下降，由此更易使糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，最終使骨折風(fēng)險增加，需引起重視［29］。骨鈣素原在維生素K依賴羧化酶的作用下羧化后與羥基磷灰石結(jié)合能力變強(qiáng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌，同時骨鈣素還可以促進(jìn)胰島素分泌及改善靶器官敏感性從而起到降低血糖的作用［30］。有報道發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血中維生素K含量低于正常人，且經(jīng)維生素K羧化后的骨鈣素還可以調(diào)控胰島素的信號途徑及胰島B細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)胰島素的分泌，改善胰島素敏感性與糖代謝，故補(bǔ)充維生素K可使2型糖尿病患者病情得以緩解［31-33］。國內(nèi)有學(xué)者在治療老年2型糖尿病時輔以維生素K治療6個月后，患者腰椎、股骨頸骨密度均升高［34］。糖尿病患者易繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥，故在糖尿病治療中，除應(yīng)有治療糖尿病的藥物外，可適當(dāng)加入維生素K提高療效及減少部分并發(fā)癥的發(fā)生。

高血壓患者通常也易并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，國外有報道，使用維生素K可以明顯地改善高血壓伴隨的骨質(zhì)疏松癥狀［35-36］。亦有研究表明，維生素K缺乏可能導(dǎo)致基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白羧化不足從而增加血管鈣化，造成血管壁彈性不足，順應(yīng)性下降，血管相關(guān)性高血壓更易發(fā)生，故補(bǔ)充維生素K對因其缺乏導(dǎo)致的高血壓患者具有一定的作用［37-38］。但抗高血壓藥物中袢利尿劑的使用會使尿鈣增多，骨密度下降，從而加重骨質(zhì)疏松癥狀［39-40］，故在聯(lián)合用藥治療高血壓合并骨質(zhì)疏松癥患者時，不僅需要考慮抗高血壓藥物對骨密度的影響，還可以加入適量的維生素K以提高療效。

3 維生素K治療骨質(zhì)疏松癥的不良反應(yīng)

維生素K作為凝血途徑中重要的參與因子，使用維生素K2治療骨質(zhì)疏松癥時，很多人擔(dān)心會導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)等不期望事件，引起高栓塞風(fēng)險。然而臨床研究表明，即使維生素K2劑量超過40 mg/d，也未有高凝血狀態(tài)的發(fā)生［41］。即使在人體多個系統(tǒng)中都曾出現(xiàn)使用維生素K的不良反應(yīng)，以及過敏性休克的不良現(xiàn)象，但此類不良反應(yīng)多出現(xiàn)于靜脈途徑用藥且量大者，口服吸收適量者出現(xiàn)極少，口服吸收適量者偶有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，以及皮疹的皮膚表現(xiàn)，但此類不良癥狀會在停藥后消失［42-44］，故口服維生素K適量者出現(xiàn)的不良反應(yīng)可視為輕微可控。

4 小結(jié)與展望

維生素K與骨組織代謝息息相關(guān)，它不僅對骨吸收可以起到抑制作用，還可以對骨礦化起到促進(jìn)作用，尤其對維生素K缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥具有防治作用，且聯(lián)合其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療時效果更佳。雖然維生素K在臨床應(yīng)用中有不良反應(yīng)事件發(fā)生，但多以靜脈途徑劑量大者為主，口服吸收適量者不良反應(yīng)少且輕，易于治療，故維生素K可否作為防治骨質(zhì)疏松癥常規(guī)藥物，高血壓、糖尿病、慢性腎衰竭等慢性疾病的輔助治療藥物以及其相應(yīng)劑量的確定，還需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，希望未來維生素K可以更好地被用于臨床診療。