19例新生兒紅斑狼瘡的心血管表現(xiàn)

李 珊 李 明 張 旭

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒科心臟中心(廣州 510620)

新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)是一類少見(jiàn)的胎兒期獲得性的自身免疫性疾病，因母體的自身抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒，誘導(dǎo)胎兒多系統(tǒng)器官損害。自身抗體多見(jiàn)于抗干燥綜合征A抗體(Sj?gren’s syndrome A，SSA)和/或抗干燥綜合癥B抗體(Sj?gren’s syndrome B，SSB)。臨床以皮膚損害和先天性傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block，CHB)為特征，可伴消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等損害。國(guó)外報(bào)道NLE的發(fā)病率約為1/20 000，其中合并CHB的相關(guān)死亡率約20%，約70%存活患者需植入心臟起搏器替代治療[1-4]。NLE合并CHB通常有侵襲性和不可逆性，直接關(guān)乎病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于NLE合并心血管受累的研究較少，可能影響患兒危險(xiǎn)分層及遠(yuǎn)期預(yù)后。現(xiàn)回顧分析本中心近6年住院收治的19例NLE患兒臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)NLE心血管受累的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 NLE診斷標(biāo)準(zhǔn) [5]

(1)NLE典型癥狀：新生兒出現(xiàn)CHB；出現(xiàn)與NLE相關(guān)的皮膚損害。(2)新生兒和/或母親抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性，部分病例抗RNP陽(yáng)性，少數(shù)可單獨(dú)存在抗RNP。另新生兒有不能解釋的內(nèi)臟損害，伴有抗SSA或抗SSB陽(yáng)性也需考慮NLE。

1.2 臨床資料

回顧和分析2015年1月—2020年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心住院的19例NLE的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(血常規(guī)、肝功能、自身免疫抗體)、檢查(心電圖、心臟彩超)、治療和隨訪情況，以及孕母病史。門診或電話隨訪患兒及母親病情，包括復(fù)查自身抗體譜、心電圖和心臟彩超等情況。本研究經(jīng)單位倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理批件號(hào)：穗婦兒科倫批字[2022]第11A01號(hào))。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

19例患兒中男10例(10/19)，女9例(9/19)，其中早產(chǎn)兒5例，足月兒14例。胎齡31+6周～41周，出生體質(zhì)量1 600 ～3 200 g。皮疹始發(fā)年齡：生后0～14 d有16例(16/19)，>14 d有3例(3/19)。皮疹多為突出的多形紅疹，可分布頭面部、四肢或全身(見(jiàn)表1)。孕母產(chǎn)前診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，干燥綜合征8例，未分化結(jié)締組織病1例，無(wú)臨床癥狀而自身抗體陽(yáng)性6例。所有患兒母親中孕(G)1產(chǎn)(P)1者10例；G2P1者4人，G2P2者2例，G3P2者2例，G4P2者1例，其中2例有妊娠NLE患兒史。

表1 19例新生兒紅斑狼瘡的臨床資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 心電圖 19例患兒中電生理異常者有7例。其中Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block, AVB)2例；交界性心律1例；完全性左束支傳導(dǎo)阻滯1例；Ⅱ度AVB 2例，其中1例起初為PR間期延長(zhǎng)，復(fù)查心電圖為Ⅱ°AVB(傳導(dǎo)比例不等)，另1例為Ⅱ度Ⅰ型AVB；T 波低平1例。

2.2.2 心臟彩超 19例患兒完成心臟彩超，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病1例和房間隔缺損1例。

2.2.3 自身抗體檢測(cè) 19例患兒均行自身抗體譜檢測(cè)，其中抗SSA 陽(yáng)性17人，抗SSB 陽(yáng)性13人，抗SSA 和抗SSB 陽(yáng)性12人，ANA陽(yáng)性17人，dsDNA陽(yáng)性2人，抗RNP陽(yáng)性3人。19例患兒母親均行自身抗體譜檢測(cè)，抗體譜和其患兒并非一致(見(jiàn)表2)。

表2 19例NLE患兒及母親血清免疫學(xué)檢查

2.2.4 血液系統(tǒng) 19例患兒行血常規(guī)檢測(cè)，3例有血液系統(tǒng)異常。3例有新生兒貧血，血紅蛋白降至(59～99 g/L)；2例外周血小板計(jì)數(shù)減少，降至(47×109/L～77×109/L)；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均未見(jiàn)異常。

2.2.5 消化系統(tǒng) 19例患兒均行肝功能檢測(cè)，6例有肝功能損害。AST 120～330 U/L；ALT 104～190 U/L。

2.2.6 泌尿系統(tǒng) 19例患兒均行尿液分析和腎功能檢測(cè)，未見(jiàn)明確異常。

2.3 治療和隨訪情況

2.3.1 所有患兒出疹期間避免暴曬，共12例接受治療。共隨訪到18例，1例為失訪。隨訪時(shí)間5月～62月。2例因Ⅲ度AVB予心臟起搏器治療，其中1例4月齡時(shí)安裝心臟永久起搏器，其生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒相仿。另1例患兒生后即診斷為NLE合并Ⅲ度AVB。2歲時(shí)患兒出現(xiàn)無(wú)熱抽搐，診斷“阿斯綜合征”。予心臟起搏器治療，抽搐無(wú)反復(fù)。1例交界性心律者，11月齡，監(jiān)測(cè)心率50～70次/分，伴體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，建議心臟起搏器治療，但家屬要求繼續(xù)保守治療。1例擴(kuò)張型心肌病合并完全性左束支傳導(dǎo)阻滯者復(fù)查心功能和心電圖未見(jiàn)改善。1例PR間期延長(zhǎng)者，復(fù)查為Ⅱ度AVB(傳導(dǎo)比例不等)。1例復(fù)查仍為Ⅱ度Ⅰ型AVB。1例復(fù)查心電圖T波正常。有10例予足量激素治療，其中2例因多系統(tǒng)受累(皮疹、貧血和肝功能異常)，予輸血和護(hù)肝治療。皮疹消散時(shí)間為2月～8月，消散后不留色素；血液系統(tǒng)受損和肝功能異常者，2月后復(fù)查均正常。

2.3.2 共13例患兒復(fù)查自身抗體水平，11例(11/13)的血清抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3月～9月，2例(2/13)抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間>12月。隨訪中患兒和母親未發(fā)現(xiàn)新發(fā)免疫風(fēng)濕性疾病。

3 討 論

目前學(xué)者認(rèn)為NLE為一種少見(jiàn)的由母體自身抗體誘導(dǎo)的，獲得性自身免疫性疾病。自身抗體主要是抗SSA抗體和/或抗SSB抗體。部分病例抗RNP陽(yáng)性，少數(shù)可單獨(dú)存在抗RNP[6]。目前發(fā)現(xiàn)發(fā)病機(jī)制與自身抗體誘導(dǎo)的凋亡-炎癥機(jī)制，分子模擬機(jī)制以及纖維化通路異常等相關(guān)[7]。但母體抗體陽(yáng)性的患兒NLE發(fā)病率約1%～2%，患兒臨床表現(xiàn)與胎兒抗體滴度并不明顯相關(guān)[8]。隨著母體抗體消失，部分患兒病情仍可進(jìn)展，提示有其他風(fēng)險(xiǎn)因素參與心臟系統(tǒng)的免疫損害，可能包括遺傳背景變異、胎盤功能障礙、孕母年齡、出生季節(jié)以及甲狀腺功能狀態(tài)等。

NLE臨床可表現(xiàn)為皮膚損害和CHB，亦可累及消化、血液等多系統(tǒng)。皮膚損害為常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，部分病例皮損可晚于心臟系統(tǒng)表現(xiàn)。本研究中有2例(2/19)患兒以“心率慢”為始發(fā)表現(xiàn)。典型皮損為亞急性狼瘡樣皮疹。皮疹多起于頭面部和四肢等處，可泛發(fā)至全身，表現(xiàn)為環(huán)形、圓形、盤形或多形性的突出皮面的紅色皮疹。國(guó)外報(bào)道的NLE皮膚損害發(fā)生率約50%，國(guó)內(nèi)病例報(bào)道中NLE皮損發(fā)生率達(dá)95%以上[9]，考慮與國(guó)內(nèi)首診科室多為皮膚科相關(guān)。皮損在1月齡內(nèi)出現(xiàn)，通常易于臨床診斷。但部分患兒皮損出現(xiàn)較晚，對(duì)其早期診斷則有挑戰(zhàn)，需結(jié)合自身抗體譜、生化、心電圖及其母親的抗體篩查等綜合評(píng)估。本研究中，19例患兒均出現(xiàn)皮損，多于生后2周內(nèi)出現(xiàn)。皮損可自行緩解，約2～8月消散，消除后無(wú)色素沉著。

心血管系統(tǒng)受累是NLE顯著臨床特征，大致分為房室結(jié)病變和房室結(jié)外病變，可表現(xiàn)為心電生理異常、擴(kuò)張型心肌病、心內(nèi)膜彈力纖維變性、心力衰竭、結(jié)構(gòu)性異?；虬昴げ∽兊?。

CHB以房室傳導(dǎo)阻滯常見(jiàn)，胎兒期或生后出現(xiàn)，部分病變短期內(nèi)可進(jìn)展且不可逆，直接影響預(yù)后。其他罕見(jiàn)的心電生理異常有竇房結(jié)功能障礙、房撲、室上性或室性心動(dòng)過(guò)速、以及長(zhǎng)QT間期[10]。目前多認(rèn)為是母體自身抗體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，誘發(fā)胎兒心臟自身免疫損害，導(dǎo)致心肌慢性炎癥和纖維化，最終使房室結(jié)信號(hào)傳導(dǎo)功能受阻[11]。本研究中有36.8%(7/19)存在心電生理異常，高于國(guó)內(nèi)發(fā)病率(約10%～15%)[9]，與國(guó)外報(bào)道的相近(30%～50%)[12-13]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)CHB患者同時(shí)存在擴(kuò)張型心肌病或EFE時(shí)，其病死率可增加2倍[2]。目前國(guó)內(nèi)研究較少關(guān)注房室結(jié)外病變，可能與樣本量、人群或隨訪時(shí)間相關(guān)。本研究中有1例患者合并擴(kuò)張型心肌病，經(jīng)激素抗炎、強(qiáng)心和利尿等治療3月后，復(fù)查心臟彩超顯示心臟腔室大小及收縮功能無(wú)明顯改善，提示預(yù)后差，需引起臨床關(guān)注和研究。

臨床上觀察到在一些病例早期正常心電圖或低度 AVB 可進(jìn)展為高度 AVB，預(yù)后差[8,14]。理論上免疫治療具有臨床應(yīng)用前景，但支持氟化類固醇(如地塞米松)治療Ⅰ度AVB的有力證據(jù)有限，而且部分病例可自行緩解。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方法，需綜合考慮可能的收益和激素作用的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

對(duì)于Ⅱ度AVB，早期研究建議積極干預(yù)治療，以避免疾病進(jìn)展和不良后果。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)激素在Ⅱ度AVB 病例中的應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)有預(yù)防疾病進(jìn)展、降低死亡率和避免心臟起搏器植入的作用[15]。另外免疫球蛋白、羥氯喹等治療方案的收益也缺乏大數(shù)據(jù)支持。

對(duì)Ⅲ度AVB病變，已有的研究未顯示應(yīng)用地塞米松有逆轉(zhuǎn)房室結(jié)病變的作用，故多不建議積極的激素干預(yù)，除非合并有房室結(jié)外病變，如胎兒水腫和心力衰竭等。心臟起搏治療能顯著提高Ⅲ度AVB患者生存率和改善預(yù)后，但早期安裝心臟起搏器后，部分病例仍可發(fā)展為心肌病，機(jī)制尚不明確[16]，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

本研究中未觀察到激素對(duì)心血管損害有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。其中1例交界性心律、1例Ⅱ度Ⅰ型AVB者和1例完全性左束支傳導(dǎo)阻滯合并擴(kuò)張型心肌病者，經(jīng)激素治療后病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)；另1例PR間期延長(zhǎng)者，予足量激素治療后，復(fù)查進(jìn)展為Ⅱ度AVB。而1例(1/19)T波低平，經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn)，但不排除自行緩解。

NLE患兒可有血液系統(tǒng)和肝功能異常，可單獨(dú)存在或合并其他損害。國(guó)內(nèi)研究顯示血液系統(tǒng)和肝功能異常者分別為46%和18%[9]。本研究中有3例(3/19)血液系統(tǒng)受累者和6例(6/19)肝功能異常者，予對(duì)癥支持治療后，預(yù)后良好。

本研究中約68%(13/19)母親有自身免疫性疾病，以干燥綜合征和SLE為主。31.6%(6/19)母親產(chǎn)前無(wú)臨床癥狀，低于國(guó)內(nèi)報(bào)道(63%)[9]，可能與地區(qū)或樣本量相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)約50%無(wú)癥狀母親在產(chǎn)后約3年，病情可發(fā)展為自身免疫性疾病，其中抗SSA和抗SSB均陽(yáng)性的母親的發(fā)病率大致是僅抗SSA陽(yáng)性的2倍[17]。同時(shí)，約12% NLE患兒在隨訪8年后確診為自身免疫性疾病，但其患SLE的風(fēng)險(xiǎn)并未增加[18]。國(guó)內(nèi)報(bào)道有22%無(wú)癥狀母親可進(jìn)展為自身免疫性疾病[9]，但NLE患兒隨訪中確診風(fēng)濕性疾病的病例較少見(jiàn)。本研究中未發(fā)現(xiàn)患兒及母親有新發(fā)自身免疫性疾病，考慮與樣本量和隨訪時(shí)間不夠相關(guān)，需要繼續(xù)隨診。