川崎病冠脈損傷與血清1,25(OH)2D3水平關(guān)系

陳艷麗

西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(西安 710077)

川崎病(Kawasaki disease，KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種病因尚未明確的血管炎綜合征，主要侵犯全身的中小動(dòng)脈，尤其冠狀動(dòng)脈最易受損害,5歲以下幼兒發(fā)病率高，隨著對(duì)KD認(rèn)識(shí)的增加及檢測(cè)水平的提高，其發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢(shì)，如今已是幼兒后天性心臟病的主要成因[1]。KD患兒冠狀動(dòng)脈受到侵犯后，有些發(fā)展形成冠脈瘤及心肌梗死，嚴(yán)重者導(dǎo)致猝死,KD 患兒有否發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷(coronary artery lesion，CAL)是決定疾病預(yù)后的根本。疾病早期靜脈丙種球蛋白的輸注在一定程度上降低了發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)現(xiàn)某些患兒在疾病早期給予了足量的靜脈丙種球蛋白，仍然發(fā)生了CAL。

近年來發(fā)現(xiàn)維生素D有免疫調(diào)節(jié)的作用[2- 3]，缺乏會(huì)增加兒童患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括患KD的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]，研究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3有調(diào)節(jié)KD患兒的免疫反應(yīng)[5]。

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，包括維生素D2和維生素D3，兩者在人體內(nèi)都沒有生物活性，要經(jīng)過兩次羥化才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈叨然钚缘?,25(OH)2D3發(fā)揮生物活性作用。維生素D被攝入體內(nèi)后，隨血液循環(huán)到達(dá)肝臟，在肝臟進(jìn)行第一次羥化，轉(zhuǎn)化為有一定活性的25(OH)D3，是循環(huán)中維生素D的主要形式，隨循環(huán)再到達(dá)腎臟進(jìn)行第二次羥化，成為具備高度活性的1,25(OH)2D3，充分發(fā)揮其生物活性作用。已有報(bào)道CAL患兒血清25(OH)D3水平低于NCAL患兒[6]，但尚未見有關(guān)血清1,25(OH)2D3水平與KD 患兒冠脈損害關(guān)系的報(bào)道。

在體內(nèi)25(OH)D3活性很低，主要是1,25(OH)2D3發(fā)揮生物活性，本研究擬通過測(cè)定KD患兒血清1,25(OH)2D3水平，目的在于探究1,25(OH)2D3水平與KD患兒發(fā)生CAL的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

200例KD患兒均為2015年3月—2019年12月在本院兒科住院病例，其中，男121例，女79例，年齡6月～4歲，病程在5～10天，均為初治病例，即未使用靜脈丙種球蛋白、腎上腺皮質(zhì)激素及阿司匹林治療，并排除其它發(fā)熱性疾病。依照有無CAL分成無CAL(NCAL組，172例)和CAL組(28 例)，NCAL組中，男94例，女78例，年齡8月～4歲，CAL組中，男15例，女13例，年齡6月～4歲。此外選取在本院兒保科體檢的健康兒童35例作為正常對(duì)照組，年齡6月～4歲，其中男19例，女16例，已排除心、肺及腎等方面疾病。各組間年齡、性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國心臟協(xié)會(huì)2004版[7]。CAL 診斷參照諸福棠實(shí)用兒科學(xué)第 7 版診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 研究方法

KD 患兒住院后(患病后5～10天),在輸注靜脈內(nèi)丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和口服阿司匹林前、以及之后的恢復(fù)期依次抽取空腹靜脈血2 mL，離心后取血清置于-80 ℃冰箱中保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清1,25(OH)2D3水平，試劑盒由西安姚北生物科技有限公司提供。同樣方法采集、測(cè)定健康兒童血清1,25(OH)2D3水平。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 IVIG輸注前2組間實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較

將白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white cell count，WBC)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin- 6，IL- 6)及N-端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)納入研究，CAL組與NCAL組相比較，WBC、ESR 及CRP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IL- 6及NT-proBNP有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001)，見表1。

表1 輸注前CAL組與NCAL組實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較

2.2 IVIG輸注前后各組間1,25(OH)2D3水平比較

IVIG輸注前，CAL及NCAL組血清1,25(OH)2D3水平均較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CAL組血清1,25(OH)2D3水平較NCAL組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 IVIG輸注前后各組間1,25(OH)2D3水平比較

輸注IVIG后，NCAL組血清1,25(OH)2D3水平與對(duì)照組比較，結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；CAL組血清1,25(OH)2D3水平仍較NCAL組和對(duì)照組低，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

IVIG輸注后，CAL組與NCAL組血清1,25(OH)2D3水平均較輸注前升高。

3 討 論

近幾年來有關(guān)KD的研究增多，但目前為止，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它是由某種致病原作用于具有遺傳易感性的個(gè)體引起的自身免疫反應(yīng)，推測(cè)為感染原的特殊成分，如超抗原，不經(jīng)過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，直接作用于細(xì)胞，激活T細(xì)胞。在T細(xì)胞的誘導(dǎo)下，B淋巴細(xì)胞也過渡活化，產(chǎn)生大量免疫球蛋白。活化的T細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、誘發(fā)全身的中小血管炎和冠狀動(dòng)脈受損[9]。

世界范圍內(nèi)維生素D的缺乏都非常普遍，在我國人群中更是如此?，F(xiàn)在認(rèn)為維生素D是一種類固醇激素，有著廣泛的生理作用，不但可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維生素D缺乏還可導(dǎo)致人體各種免疫功能紊亂、增加心血管系統(tǒng)疾病及代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3,10-11]，甚至與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[12]。兒童生長速度快，骨骼增長迅速，機(jī)體機(jī)能不成熟，維生素D缺乏對(duì)其危害更大。

近年來有關(guān)維生素D的研究發(fā)現(xiàn)，它可以抑制T/B 細(xì)胞的過度增殖，抑制許多由T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常所致的免疫紊亂疾病[2]。研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3通過與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合來發(fā)揮免疫抑制作用，從而抑制細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，減少白介素- 8的釋放，達(dá)到調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈炎癥的效果，提示維生素D 有輔助治療KD 的作用[13]。還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3可以抑制KD患兒T細(xì)胞的增殖[5]，而且有研究發(fā)現(xiàn)KD患兒血清25(OH)D3低下，特別在冠脈損傷患兒顯著，提示維生素D缺乏是引起KD患兒冠脈損傷的潛在危險(xiǎn)因素[14]。

1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式，最終是1,25(OH)2D3與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合發(fā)生免疫調(diào)節(jié)作用。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在IVIG輸注治療前，血清1,25(OH)2D3水平,CAL及NCAL均較健康兒童低下,CAL最低，輸注治療后，NCAL患兒與健康兒童比較無差異，CAL患兒仍較健康兒童及NCAL患兒低下，提示KD患兒血清1,25(OH)2D3水平低下，而且血清1,25(OH)2D3水平越低，出現(xiàn)CAL的幾率越大，提示低水平1,25(OH)2D3可能是發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素。

IVIG輸注后血清1,25(OH)2D3水平，CAL組與NCAL組均較前治療前升高，可能是IVIG通過某種機(jī)制促進(jìn)了1,25(OH)2D3的合成與釋放，具體機(jī)理不明。

IVIG輸注后血清1,25(OH)2D3水平，NCAL組與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CAL組仍較NCAL組和對(duì)照組低。研究表明，風(fēng)濕病患兒存在慢性炎癥，而風(fēng)濕病患兒維生素D普遍缺乏，提示維生素D缺乏可能與慢性炎癥有關(guān)[15]。KD患兒很長一段時(shí)間血管炎癥持續(xù)存[16]，IVIG輸注后CAL組1,25(OH)2D3水平仍低下的原因可能與其冠脈損害，血管炎癥程度有關(guān)。

研究表明，補(bǔ)充維生素D有預(yù)防KD的作用[17]，但目前這方面研究過少，包括補(bǔ)充多少、需要多久、補(bǔ)充哪種活性的維生素D才能有效預(yù)防KD的發(fā)生、降低CAL尚未可知，還需要更多的臨床研究來提供證據(jù)支持。

本研究也將將WBC、ESR、CRP、IL- 6及NT-proBNP納入研究，CAL與NCAL相比較，IL- 6及NT-proBNP 顯著升高，WBC、ESR 及CRP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示CAL組血管炎癥程度較重，與既往報(bào)道一致[18-19]。