中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治圍絕經(jīng)期綜合征思路探討

張倩，劉雅倩，周英

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

圍絕經(jīng)期綜合征又稱更年期綜合征（menopausal syndrome，MPS），是指女性在絕經(jīng)的前后，由于雌激素水平下降而引起的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。其主要表現(xiàn)有月經(jīng)紊亂、失眠、潮熱、盜汗、生殖泌尿道萎縮，以及精神和心理狀態(tài)的改變[1]。MPS是女性由生育期向老年階段過渡時(shí)期的常見病、多發(fā)病。隨著社會快速發(fā)展、生活壓力增大等多方面因素的影響，越來越多的女性提前進(jìn)入絕經(jīng)期，MPS發(fā)病率也因而明顯上升。中醫(yī)辨治MPS療效顯著，但其作用機(jī)制尚未明確。《河間六書》云：“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行，皆屬厥陰論之；天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也?！碧旃锝^于七七之年，即相當(dāng)于圍絕經(jīng)期?！疤旃锛冉^，乃屬太陰經(jīng)也”提示MPS的發(fā)生發(fā)展與足太陰脾、手太陰肺密切相關(guān)。腸道菌群為近幾年的研究熱點(diǎn)，探索腸道菌群與疾病的關(guān)系可為疾病的治療提供新的思路。已有研究[2-3]表明，諸多MPS的癥狀與腸道菌群的變化有關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為，“脾主運(yùn)化”，“肺與大腸相表里”，中醫(yī)領(lǐng)域的肺脾功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群參與人體營養(yǎng)物質(zhì)消化、營養(yǎng)吸收、免疫調(diào)節(jié)等功能相似。以下從“天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也”角度，結(jié)合目前國內(nèi)外有關(guān)MPS與腸道菌群相關(guān)研究的現(xiàn)狀，探討太陰肺脾與腸道菌群的相關(guān)性，以及中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而防治MPS的思路。

1 太陰肺脾、腸道菌群與MPS之間關(guān)系

1.1 太陰肺脾與MPS《素問·上古天真論》提出的“女子二七，天癸至……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，已成為歷代醫(yī)家公認(rèn)的腎主天癸的理論基礎(chǔ)。腎氣盛，天癸至；腎氣衰，天癸竭，故MPS主要責(zé)之于腎，治療當(dāng)以治腎為主。凡論及MPS的辨證論治，歷來多從肝腎入手，以調(diào)補(bǔ)氣血陰陽為法。但人體是一個(gè)有機(jī)的整體，五臟相關(guān)，除了肝腎，肺脾兩臟在氣血津液化生及輸布中占據(jù)重要位置，尤其是在天癸竭的圍絕經(jīng)期，更應(yīng)當(dāng)重視肺脾的作用。

脾主運(yùn)化，為后天之本，氣血生化之源。李時(shí)珍在《本草綱目》云：“安谷則昌，絕谷則亡。水去則營散，谷消則衛(wèi)亡，神無所居?！痹撜撌雒鞔_指出人之得神源于水谷之精氣，有賴于脾之運(yùn)化正常。婦女經(jīng)血正常來潮有賴先天腎氣之充足，更需后天脾之健運(yùn)，使水谷精微充足。女子七七之后，五臟功能漸衰，“天癸既竭”，此時(shí)全賴后天水谷滋養(yǎng)，此即“乃屬太陰經(jīng)也”之意。脾主升清，脾氣虛弱者，氣化推動作用減弱，臨床常表現(xiàn)為納差、便溏、便秘、乏力、腹脹等一系列不適，嚴(yán)重影響圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量。

肺主一身之氣?！鹅`樞·決氣》云：“中焦受氣，取汁，變化而赤，是謂血。”氣為血之帥，血為氣之母，血液的化生與四布離不開肺氣的推動調(diào)節(jié)作用。肺氣不足者，氣機(jī)不利，臟腑四肢無法得到氣血濡潤。肺主皮毛，肺衛(wèi)不和，營衛(wèi)失調(diào)，腠理開合失常則出現(xiàn)MPS的常見癥狀——潮熱汗出。肺在志為憂，《素問·至真要大論》言：“諸氣膹郁，皆屬于肺”。肺氣虛者極易出現(xiàn)情緒低落、悲傷欲哭，此即圍絕經(jīng)期的常見抑郁癥狀。故不可忽視肺在論治MPS中發(fā)揮的作用。

1.2 太陰肺脾與腸道菌群腸道菌群對物質(zhì)的代謝作用與中醫(yī)脾之運(yùn)化功能相似。脾吸收營養(yǎng)物質(zhì)并將其輸布至五臟六腑，腸道菌群也對食物進(jìn)行代謝并促進(jìn)機(jī)體吸收營養(yǎng)物質(zhì)。脾在體合肉，主四肢，脾虛者易出現(xiàn)肌肉不豐，四肢痿軟無力等癥狀；腸道菌群紊亂時(shí)，亦會出現(xiàn)上述癥狀。研究[4]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群缺乏的小鼠骨骼肌出現(xiàn)萎縮，胰島素樣生長因子1（IGF-1）及與骨骼肌生長和線粒體功能相關(guān)基因的表達(dá)降低。脾在志主思，思慮過多則可產(chǎn)生焦慮，而腸道菌群紊亂患者亦是焦慮抑郁癥的易感人群[5]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“清氣在下，則生飧泄”。脾虛時(shí)氣機(jī)樞紐壅滯，運(yùn)化失常，則會出現(xiàn)腹脹、便溏、腹瀉、氣虛便秘等胃腸道癥狀，此表明腸道菌群發(fā)生紊亂、功能失調(diào)。研究[6]表明，脾虛便秘型小鼠的腸道菌群從分布到生物多樣性方面，均遜于正常小鼠的腸道菌群。由此可見，足太陰脾與腸道菌群關(guān)系密切，二者在生理功能及病理表現(xiàn)上有相似之處。

在有關(guān)腸道菌群的研究中，多認(rèn)為腸道菌群與中醫(yī)脾之關(guān)聯(lián)較大，而往往忽視了肺與腸道菌群的關(guān)系。中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說中，肺與大腸相表里，提示肺可能與腸道菌群相關(guān)。肺在上，主宣發(fā)肅降；大腸在下，主司傳導(dǎo)，兩者在人體氣機(jī)升降上是相輔相成的。肺氣虧虛，則其宣發(fā)肅降功能減退，水液代謝失常，從而引起腹脹、便秘等一系列腸道菌群紊亂的表現(xiàn)。肺在志為憂，其志過極則出現(xiàn)抑郁癥狀，而腸道菌群中的乳酸菌和雙歧桿菌可以緩解抑郁樣癥狀[7]。研究[8-9]表明，肺病可影響腸道菌群的變化，腸道疾病反過來也可影響肺部菌群的變化，肺腸同病則對肺部和腸道菌群均有明顯的影響。Tamburini S等[10]提出，腸道菌群的紊亂可引起腸道及呼吸道的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致肺部疾??；腸炎患者腸切除術(shù)后易患支氣管擴(kuò)張癥[11]?？梢?，肺與腸道菌群之間在生理功能上保持一定的平衡，一方的失衡可造成另一方的不穩(wěn)定。

《素問·經(jīng)脈別論》云：“脾氣散精，上歸于肺；通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行”。人體所需的精微物質(zhì)經(jīng)過脾的升清作用，上達(dá)于肺；肺主宣發(fā)肅降，既可將脾上輸之水液布散全身，又可將代謝后的濁液通過三焦水道下輸腎與膀胱。此論述指出水液代謝過程中，肺之宣降、脾之運(yùn)化作用是關(guān)鍵；肺脾的相互調(diào)節(jié)亦保證了機(jī)體的正常運(yùn)行。防治MPS除需顧護(hù)先天之腎氣，亦需健脾益肺，使五谷得以運(yùn)化吸收，水液得以通調(diào)，氣機(jī)升降有常。腸道菌群為腸道吸收的第一層屏障，在營養(yǎng)物質(zhì)吸收代謝方面具有重要作用，這一點(diǎn)與中醫(yī)太陰脾的功能極其相似。由此認(rèn)為，中醫(yī)健脾補(bǔ)肺法可以改善MPS，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。

1.3 腸道菌群與MPSMPS是因雌激素水平波動式下降而引發(fā)的一系列臨床癥狀。正常情況下，60%的循環(huán)雌激素是以葡萄糖醛酸形態(tài)被結(jié)合，然后排泄于膽汁中，在β-葡萄糖醛酸酶與硫化酶的作用下脫結(jié)合，最后進(jìn)入腸道黏膜上皮細(xì)胞的再吸收階段。研究[12]顯示，MPS婦女的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化，其中雙歧桿菌數(shù)值降低，而腸桿菌科細(xì)菌、消化鏈球菌和腸球菌數(shù)量顯著增加。Guadamuro L等[13]的研究顯示，更年期婦女在補(bǔ)充異黃酮后，其糞便微生物群落發(fā)生變化；微生物群落中有3個(gè)科的細(xì)菌與異黃酮的代謝產(chǎn)物雌馬酚（與雌激素的結(jié)構(gòu)和功能高度相似）的產(chǎn)生高度相關(guān)。一項(xiàng)對絕經(jīng)后婦女的調(diào)查[14]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女尿中的雌激素代謝產(chǎn)物水平與腸道微生物的多樣性及梭菌門豐度呈正相關(guān)性。由此可見，腸道菌群參與了雌激素的循環(huán)吸收。腸道菌群出現(xiàn)紊亂時(shí)，可影響到體內(nèi)雌激素水平。圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)的諸多癥狀與腸道菌群相關(guān)，如圍絕經(jīng)期女性易出現(xiàn)便秘，而服用益生菌可有效改善便秘癥狀[15]。實(shí)驗(yàn)研究[16-17]表明，補(bǔ)充植物乳桿菌能夠改善小鼠焦慮樣行為，補(bǔ)充益生菌還能治療因性激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)益生菌的數(shù)量和功能，有可能成為防治MPS的策略之一。

2 中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治MPS

近些年來的有關(guān)中藥能明顯改變腸道微生物分布情況的研究，為中醫(yī)藥防治MPS的機(jī)制研究提供了一個(gè)新的方向。不少臨床療效較顯著的中藥經(jīng)口服后，患者血清中的藥物濃度卻較低，如已有研究[18-19]表明，腸道菌群中藥物濃度遠(yuǎn)高于血液濃度，腸道菌群可以對中藥中一些活性成分進(jìn)行代謝和吸收，進(jìn)而影響中藥的療效?？诜兴幘切柘冉佑|腸道中的菌群，之后才能進(jìn)入血液循環(huán)。腸道菌群可影響藥物的吸收利用度，而同時(shí)腸道菌群的豐度與穩(wěn)態(tài)也受到藥物成分的影響。

2.1 補(bǔ)肺健脾調(diào)節(jié)腸道菌群以防治MPS

2.1.1 改善潮熱汗出基于“天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也”的觀點(diǎn)，補(bǔ)肺健脾法可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)以改善圍絕經(jīng)期女性的相關(guān)癥狀，尤其是圍絕經(jīng)期的潮熱汗出癥狀。桂枝湯可體現(xiàn)補(bǔ)肺健脾法的運(yùn)用。桂枝湯由桂枝、白芍、大棗、甘草、生姜組成，該方總體歸經(jīng)為太陰肺與脾經(jīng)，桂枝入肺經(jīng)，白芍、大棗入脾經(jīng)，生姜、甘草入肺與脾經(jīng)，具有調(diào)和營衛(wèi)及調(diào)補(bǔ)中焦之效。中焦即指脾胃，通過調(diào)補(bǔ)脾胃功能，補(bǔ)氣血之虛，使?fàn)I衛(wèi)之氣得以抵御外邪；衛(wèi)氣固、營氣和，則營行脈中，衛(wèi)行脈外，營陰無以外越，則能有效緩解圍絕經(jīng)期女性潮熱汗出的癥狀，改善心理狀態(tài)，從而提高其生活質(zhì)量[20]。療效機(jī)制研究方面，袁曉雯等[21]的研究表明，經(jīng)桂枝湯干預(yù)后的小鼠腸道中的益生菌類如擬桿菌門和疣微球菌門比例有所增加，結(jié)腸厚壁菌門減少，從而改善腸道菌群紊亂狀態(tài)。芍藥的提取物芍藥苷能明顯修復(fù)小鼠的腸道屏障，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的生物豐度，選擇性促進(jìn)乳酸桿菌的生長，抑制擬桿菌與鏈球菌生長[22]；甘草水提取物灌胃小鼠后，能明顯改變小鼠腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，提高腸道菌群抗菌肽的合成[23]。

2.1.2 改善骨量異?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸胺螣崛~焦……脾氣熱，則胃干而渴，肌肉不仁，發(fā)為肉痿”。子病及母，肺病可累及脾，脾病則運(yùn)化失常，從而導(dǎo)致氣血生化無源，無以濡養(yǎng)筋骨，引起骨量下降甚者骨質(zhì)疏松。Ohlsson C等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，正常大鼠與切除卵巢的MPS大鼠比較，正常大鼠腸道菌群中的一些益生菌類如雙歧桿菌、植物乳桿菌等的炎癥因子的釋放量明顯減少，骨保護(hù)素的表達(dá)明顯增加，提示MPS的骨質(zhì)變化與腸道菌群有關(guān)。已有研究表明，通過補(bǔ)肺健脾法在防治骨病上具有一定作用，如健脾方可增加腸道內(nèi)益生菌的繁殖，使腸道菌群恢復(fù)平衡，維持正常的吸收代謝作用[25]；四君子湯能通過增加雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的豐度，達(dá)到調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的效果，進(jìn)而改善骨代謝[26]；補(bǔ)中益氣湯富含糖苷類，能促進(jìn)腸道菌群中益生菌如雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌等的生長，顯著調(diào)節(jié)骨代謝標(biāo)志物，提高骨密度[27]。

2.1.3 改善情志《證治匯補(bǔ)》云：“郁證雖多，皆因氣不周流”。肺是調(diào)節(jié)氣機(jī)升降出入的樞紐，氣機(jī)失常，則會引起圍絕經(jīng)期婦女情緒低落，甚者出現(xiàn)抑郁。此外，脾在志主思，脾氣虛者也易出現(xiàn)更年期焦慮抑郁。因此，補(bǔ)肺健脾能使氣機(jī)升降出入恢復(fù)正常，達(dá)到解郁之效。劉凱文[28]在其研究中發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能夠明顯調(diào)整乳桿菌屬的豐度，在一定程度上能減輕脾氣虧虛型患者的焦慮抑郁情緒。鄭劼等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，甘麥大棗湯可顯著降低小鼠的厚壁菌門的數(shù)量，增加擬桿菌門的生長繁殖，使腸道菌群恢復(fù)平衡，改善小鼠抑郁癥狀。醒脾解郁方可調(diào)節(jié)抑郁模型大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常腸道菌群，減少機(jī)體炎癥狀態(tài)[30]。

2.2 其他中醫(yī)特色療法通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善MPS針灸療法能有效調(diào)理圍絕經(jīng)期女性的臟腑功能[31]。溫通針法可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)豐度，利于礦物質(zhì)吸收利用，改善骨量下降問題[32]；針灸足三里、關(guān)元穴等能增加小鼠腸道生態(tài)多樣性，并且改善小鼠焦慮樣行為[33]；肥胖和腸道微生物的紊亂密切相關(guān)，艾灸療法能夠調(diào)節(jié)腸道菌群間各菌落之間的差異性，提高其多樣性，從而糾正肥胖問題[34]。

中醫(yī)防治疾病的原則之一是扶正祛邪。無論是內(nèi)邪或外邪，只要正氣存內(nèi)，則邪不可干。圍絕經(jīng)期婦女腎之陰陽開始虛衰，臟腑功能失調(diào)，正氣不足，無以抵御外邪，故而出現(xiàn)諸多臨床綜合征。這種理論與腸道微生物的免疫功能失調(diào)一致。腸道中諸多微生物都具有抗菌及提高人體免疫力的作用[35]，腸道微生物的動態(tài)平衡維持著人體的免疫穩(wěn)態(tài)，默默守護(hù)著人體的健康?！疤旃锛冉^，乃屬太陰經(jīng)也”，中醫(yī)藥通過補(bǔ)肺健脾以調(diào)節(jié)腸道微生物的平衡、改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境，來達(dá)到治療疾病的目的，可為MPS的治療和預(yù)防提供新的思路。

3 小結(jié)與展望

MPS的發(fā)生主要責(zé)之于腎，中醫(yī)治療以補(bǔ)腎為主，而“天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也”的觀點(diǎn)提示，手太陰肺與足太陰脾在調(diào)節(jié)機(jī)體氣血平衡上同樣具有重要作用。中醫(yī)之肺脾與氣血津液代謝密切相關(guān)。通過健脾益肺，使水谷得以運(yùn)化吸收，水液得以通調(diào)，氣機(jī)升降有常，后天之本充足，氣血化生有源。腸道菌群在機(jī)體功能中發(fā)揮著與肺脾相似的作用。腸道菌群通過影響機(jī)體的營養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收及免疫功能等參與人體的健康調(diào)節(jié)；腸道菌群紊亂不僅會影響物質(zhì)的吸收代謝速率，還會影響循環(huán)激素水平以及體內(nèi)一系列免疫反應(yīng)。MPS患者與正常女性比較，腸道菌群數(shù)值及其占比均發(fā)生顯著變化。因此，通過補(bǔ)肺健脾以調(diào)節(jié)腸道微生物進(jìn)而防治MPS是可行的。人體腸道內(nèi)有豐富的菌群，這些菌群在圍絕經(jīng)期女性中到底各自發(fā)揮怎樣的作用？防治MPS的中醫(yī)藥對腸道菌群的多樣性起到怎樣的調(diào)節(jié)作用？這些問題均有待進(jìn)一步的研究與探索。