脾氣虛證中醫(yī)證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展

林森，蔣梅

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

20世紀(jì)80年代，關(guān)于中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化研究開始大規(guī)模展開。這些研究對證候的分布特點、演變規(guī)律及辨證進(jìn)行了整理，最終形成定性或定量分級，為中醫(yī)證候診斷提供了較明確的標(biāo)準(zhǔn)。然而多數(shù)規(guī)范及專家共識僅將證候粗略地分為輕、中、重3級，具體運用時仍依賴醫(yī)生的主觀判斷，不利于證候規(guī)范化在臨床研究中的大規(guī)模推廣，故迫切需要對證候進(jìn)行量化分級，建立更為客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)。脾氣虛證涵蓋了水谷運化、氣血生化等多方面功能的失調(diào)，是消化系統(tǒng)、兒科、婦科中大多數(shù)病種的主要證型之一。對脾氣虛證的證候量化分級，一直是證候研究的重點，其研究方法及發(fā)展方向?qū)﹂_展中醫(yī)基礎(chǔ)理論的規(guī)范化研究具有重要影響。

1 脾氣虛證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立與發(fā)展

關(guān)于脾虛證最早的診斷描述見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·藏氣法時論》記載：“脾病者，……，虛則腹?jié)M，腸鳴飧泄，食不化”；《靈樞·本神》曰：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安”。脾胃互為表里，位居中焦。金元時期的李杲將脾胃之氣與元氣相聯(lián)系，提出脾胃為元氣之根本的觀點。李杲在《內(nèi)外傷辨·辨陰證陽證》中指出：“夫元氣、谷氣、榮氣、清氣、胃氣、衛(wèi)氣，生發(fā)諸陽上升之氣，此六者，皆飲食入胃，谷氣上行，胃氣之異名，其實一也”，可見脾乃氣血生化之源，受納水谷、化生氣血為脾臟最重要的生理功能，脾氣虛的證候本質(zhì)可概括為脾失健運，水谷之精不能化生氣血及濡養(yǎng)肌肉，表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、乏力、納呆等癥狀。鄧鐵濤、朱文鋒[1-2]主編的《中醫(yī)診斷學(xué)》教材中，均認(rèn)為脾氣虛的本質(zhì)為脾氣不足、運化失常。隨著臨床研究對中醫(yī)證候診斷量化分級的迫切需求，對脾虛證的本質(zhì)也開始了新的研究，氣血陰陽和五臟相結(jié)合的證候辨證模式逐漸成為對證的具體內(nèi)涵的細(xì)化，脾氣虛證被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是脾虛與氣虛的結(jié)合。

1.1 脾氣虛證的定性診斷標(biāo)準(zhǔn)1978年，廣州中醫(yī)學(xué)院脾胃研究組的成員發(fā)表了有關(guān)脾虛證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的初步研究[3]，認(rèn)為脾虛證包含了脾氣虛、脾陽虛、脾氣下陷、脾不統(tǒng)血4個具體證型；將證候中的各個癥狀分為主癥和次癥，主癥對應(yīng)著脾主運化及脾主肌肉功能的失調(diào)，是脾虛證的共同表現(xiàn)，而次癥則是各個具體證型的表現(xiàn)。其研究結(jié)果不僅為后來的診斷標(biāo)準(zhǔn)提供了重要參考，同時也第一次提出以唾液淀粉酶負(fù)荷試驗作為診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)，為脾虛證的微觀證候?qū)W研究提供了依據(jù)。

1982年由全國中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病研究專業(yè)委員會對“中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)”擬定了第一份關(guān)于脾虛證證候診斷的規(guī)范性文書。該文書中提到的脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①食欲減退，②食后或下午腹脹，③大便溏薄，④面色萎黃，⑤肌瘦無力；具備其中3項者即可診斷。氣虛的定義為：①神疲乏力，②少氣懶言，③自汗，④舌胖有齒印，⑤脈虛無力（弱、軟、濡等）；具備其中3項者即可診斷[4]。相較于1978年的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)首次將氣血陰陽和五臟相結(jié)合的辨證模式運用在診斷標(biāo)準(zhǔn)中，脾氣虛證診斷的依據(jù)由脾虛證加氣虛證的形式構(gòu)成。1986年對《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行了修訂，這次修訂僅對脾虛證中的癥狀詞條進(jìn)行了部分修改，其基本框架未發(fā)生變化[5]。

1987年由國家衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了第一部國家標(biāo)準(zhǔn)——《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，其中脾氣虛證的診斷參考了1978年及1982年的兩部診斷標(biāo)準(zhǔn)，不僅將脾氣虛證分為脾虛證和氣虛證兩部分，同時也將主癥和次癥作為證候分級的參考，其診斷模式依舊由脾虛證加氣虛證的形式構(gòu)成，是定量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的雛形。新的標(biāo)準(zhǔn)對主癥與次癥的發(fā)生頻數(shù)做了數(shù)量限定，顯然可使臨床操作起來更為嚴(yán)謹(jǐn)。自1987年標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布至20世紀(jì)初，該標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛的應(yīng)用，有力地促進(jìn)了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究。

1993年國家衛(wèi)生部頒布了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第一輯）》[7]，其中的脾氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)與1987年《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》基本一致。而隨著21世紀(jì)的到來，在對20世紀(jì)中醫(yī)藥臨床研究的回顧與反思中，1987年標(biāo)準(zhǔn)的弊端得以顯現(xiàn)，即多數(shù)癥狀詞條的描述顯得模棱兩可，不利于研究人員明確診斷，同時也與中醫(yī)現(xiàn)代化及精準(zhǔn)化研究的總體原則相違背，因此，2002年國家衛(wèi)生部再次對其進(jìn)行修訂，頒布了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]（以下簡稱為《試行》），對脾氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了大規(guī)模修改，新的標(biāo)準(zhǔn)不再將脾氣虛證分為脾虛證和氣虛證兩部分癥狀進(jìn)行診斷，僅保留主癥與次癥的分級，且對于診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了精簡，尤其對于次癥的詞條，較《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第一輯）》保留了其中更具代表性的癥狀，是迄今以來應(yīng)用最為廣泛的脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。其脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)為：主癥：食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常（溏、爛、先硬后溏、時溏時硬）。次癥：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色萎黃，浮腫，排便無力，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細(xì)弱。具備主癥2項或主癥1項加次癥2項即可診斷為脾氣虛證。2017年由中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會發(fā)布了《脾虛證中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[9]，在診斷標(biāo)準(zhǔn)上進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了舌脈象的重要性，并將其作為診斷的必備項。

雖然大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為脾氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)需分為脾虛證和氣虛證兩個部分進(jìn)行，但在《試行》中并未做上述區(qū)分。另外，由于舌象和脈象的特殊性，其判斷的主觀性較強(qiáng)，因此多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)均未要求將舌脈象作為診斷的必備條件。目前，僅有2017年《脾虛證中醫(yī)診療專家共識意見》[9]認(rèn)為舌脈象是脾氣虛證診斷必不可少的一項?；凇安∽C結(jié)合”的理論，不同疾病的脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)有一定差別，這點也體現(xiàn)在一些其他的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，如1988年由國家中醫(yī)藥管理局頒布的中醫(yī)藥行業(yè)規(guī)范《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]及其后續(xù)修訂版本、近年來的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》統(tǒng)編教材以及由全國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的不同疾病的脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識[11-13]等，均采用病證結(jié)合、主次癥加舌脈象的診斷模式。

1.2 脾氣虛證的證候定量分級標(biāo)準(zhǔn)最早的脾氣虛證的證候分級見于1987年的《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》，其分級的目的主要是以此來評估療效，并未將其作為分級診斷的依據(jù)。該標(biāo)準(zhǔn)中將食欲減退、神疲懶言、肢體倦怠、食后腹脹、大便異常5個典型癥狀進(jìn)行分級，分為輕、中、重3個等級，未對各個分級進(jìn)行賦分，但在食欲減退、食后腹脹、大便異常3個詞條的分級上有具體的量化要求。2004年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會發(fā)布了《胃腸疾病中醫(yī)證候評分表》[14]，這是第一部將癥狀分為無、輕、中、重4個等級，并制定了賦值的標(biāo)準(zhǔn)。2010年該委員會對《胃腸疾病中醫(yī)證候評分表》進(jìn)行了修訂[15]，增加了黑便和精神疲乏兩項癥狀詞條，另外對癥狀不同分級的賦分也進(jìn)行了修改，以更好地區(qū)分各個癥狀分級。2008年發(fā)布的《中醫(yī)常見證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[16]，依據(jù)證素辨證學(xué)為理論基礎(chǔ)，設(shè)定每項癥狀或舌脈象積分值為2~4分，在最終計算總積分值時按癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行加權(quán)，分為輕（積分值×0.7）、中（積分值×1）、重（積分值×1.5）3個等級，診斷閾值確定為20分。2017年的《脾虛證中醫(yī)診療專家共識意見》[9]也提出了脾虛證主要癥狀量化分級評分表，將23個脾虛證癥狀以及舌脈象分別分為4級，分別賦值0、1、2、3分。另有學(xué)者在癥狀分級的基礎(chǔ)上，加入了微觀指標(biāo)作為診斷詞條，包括木糖吸收率、唾液淀粉酶、血清白蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶等指標(biāo)[17-19]，但實際研究應(yīng)用的成果卻鮮見報道。

脾氣虛證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展概況見表1。

表1 脾氣虛證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展概況Table 1 The development of the diagnotic criteria of spleen-qi deficiency syndrome

2 脾氣虛證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展

傳統(tǒng)中醫(yī)證候診斷是通過望聞問切四診的直觀手段所歸納，這些信息大多無法用確切的數(shù)據(jù)定量表述，給中醫(yī)診斷和療效評價造成諸多困難，亦成為中醫(yī)現(xiàn)代化研究的瓶頸。為使中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)化，在證候定性標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，學(xué)者們一直致力于定量分級標(biāo)準(zhǔn)的探索，脾氣虛證可以說是諸多證型中的研究熱點。1990年，邱向紅等[20-21]研制的《脾虛證診斷計分表》中，通過一批已明確診斷的病例（參考組）對各項癥狀進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)差異分析，最終納入11項癥狀作為診斷判別指標(biāo)，其中5項脾虛癥狀、6項氣虛癥狀，再利用條件概率換算法，最終得到賦分值，根據(jù)最大似然判別法，得到診斷閾值為33分，且必須兼具脾虛證和氣虛證兩者的癥狀。隨后對該診斷計分表進(jìn)行前瞻性試驗驗證，結(jié)果顯示，在549例病例中，脾虛證的患病率為41.7%，其診斷的敏感度為93.0%，特異度為90.0%，準(zhǔn)確度為91.3%，提示該計分表在脾氣虛證的診斷中具有高敏感性和高特異性，診斷效果滿意。

楊維益[22]通過多元線性逐步回歸法篩選出16個癥狀詞條，并通過標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)分析得到16個詞條的回歸系數(shù)，將系數(shù)代入回歸方程后得到賦分值，最終的診斷閾值為：3項共性癥狀+3項特性癥狀的積分達(dá)到52分?；仡櫺则炞C和前瞻性驗證結(jié)果顯示，其符合率達(dá)到90%以上。劉士敬等[19]也采用相同的方法，對潰瘍性結(jié)腸炎脾氣虛證進(jìn)行量化診斷標(biāo)準(zhǔn)研究，其診斷閾值為102分，回顧性試驗的驗證符合率為93.2%，前瞻性試驗的驗證符合率為88.9%。雖然上述兩項研究在驗證試驗中均得到了較為滿意的診斷符合率，但在統(tǒng)計學(xué)方法上，兩項研究在癥狀詞條賦分上均運用標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)分析及標(biāo)準(zhǔn)偏回歸方程，該方法適用于計量資料，而納入的指標(biāo)均為計數(shù)資料，屬于非連續(xù)型數(shù)據(jù)，用于中醫(yī)診候量化診斷研究并不合適。另外，在診斷閾值的確定上，兩項研究均未使用接受者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）這一更為可靠的方法。

2009年，侯風(fēng)剛等[23]研究了大腸癌脾氣虛證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)，這是目前唯一的一項關(guān)于大腸癌脾氣虛證的證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。該課題組應(yīng)用專家咨詢法基于《中醫(yī)診斷學(xué)》中的相關(guān)內(nèi)容篩選候選癥狀詞條；應(yīng)用列聯(lián)表和Logistic回歸分析法，根據(jù)各變量對證候貢獻(xiàn)度來選定癥狀詞條；應(yīng)用條件概率法確定各癥狀詞條對證候診斷的實際貢獻(xiàn)度進(jìn)行賦分，通過繪制ROC曲線，確定最終的診斷閾值。研究結(jié)果將乏力、神疲、便溏和納呆4項癥狀詞條納入最終的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別賦分16、11、4、8分，診斷閾值確定為13分。再對該量化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧性檢驗，得到其敏感度為82.43%，特異度為91.67%，準(zhǔn)確度為84.57%。在此之前，侯風(fēng)剛等[24]還對原發(fā)性肝癌脾氣虛證進(jìn)行了量化診斷標(biāo)準(zhǔn)研究，并首次實現(xiàn)了對氣虛證嚴(yán)重程度的分級量化，其數(shù)理統(tǒng)計學(xué)方法與邱向紅等[20-21]的《脾虛證診斷計分表》基本一致。

3 脾氣虛證的證候量化研究進(jìn)展

在有關(guān)證候的定量研究中，關(guān)于中醫(yī)證的實質(zhì)的科學(xué)研究工作已經(jīng)開展了多年，但其實用性成果較少見[25]。有關(guān)證候定量診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究中，對消化系統(tǒng)疾病的脾氣虛證研究開展較多，且其研究方法較為規(guī)范性，如侯風(fēng)剛等[23]發(fā)布的大腸癌脾氣虛證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性及特異性均較高，且納入癥狀詞條簡潔，操作簡便，為臨床研究提供了可行工具；一項以計算機(jī)數(shù)學(xué)建模為基礎(chǔ)的脾虛證量化診斷研究[26]顯示，在篩選出來的11項癥狀詞條中，按照貢獻(xiàn)度值排名，居前5位的癥狀依次為：食欲減退（22.79%）、食后腹脹喜按（18.33%）、面色萎黃（17.99%）、肌瘦無力（17.04%）、大便溏泄（12.19%）。此5個癥狀貢獻(xiàn)度值總和達(dá)88.34%，在保證癥狀詞條彼此獨立的情況下，上述5項詞條已經(jīng)足夠作為診斷脾氣虛證的核心詞條。另一項基于數(shù)據(jù)挖掘的研究[27]也得到類似的結(jié)果，排序居前5位的癥狀的貢獻(xiàn)度達(dá)88.18%?？梢?，脾氣虛證的證候診斷依據(jù)已經(jīng)較為成熟并獲得公認(rèn)。

大量的脾氣虛證臨床研究充分體現(xiàn)了病證結(jié)合模式，即在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷明確的病種之下，依據(jù)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)確定證型，進(jìn)行基于分子生物學(xué)技術(shù)的微觀指標(biāo)探索。陳志雄等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，在上消化道出血處于出血“火熱”狀態(tài)時，唾液淀粉酶活性比值上升；血止2周后“火熱”病機(jī)消失，轉(zhuǎn)為脾氣虛病機(jī)后，該指標(biāo)即顯著下降。戰(zhàn)麗彬等[29]選取代謝綜合征脾氣虛證的患者，分析其血漿代謝圖譜，并與代謝綜合征非脾氣虛證患者及正常對照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示代謝綜合征脾氣虛證組呈現(xiàn)出特異性的代謝圖譜，有3種化合物可能為代謝綜合征脾氣虛證的潛在標(biāo)志物。楊澤民等[30]對慢性淺表性胃炎脾虛證患者的胃黏膜DNA芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)慢性淺表性胃炎脾虛證患者在脂類、蛋白質(zhì)、糖類和核酸代謝方面存在明顯異常。陳觀平等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，不同辨證分型的肺癌患者microRNA（miRNA）表達(dá)譜存在差異，其中hsa-let-7d-5p、hsa-miR-106b-5p、hsa-miR-107、hsa-miR-17-5p等18個miRNA僅在脾虛痰濕型患者血清中顯著表達(dá)。柴仲秋等[32]探索結(jié)直腸腫瘤脾氣虛證患者腫瘤組織與正常組織中差異表達(dá)的蛋白，對辨證為脾氣虛證的結(jié)直腸腫瘤患者留取術(shù)后腫瘤組織和遠(yuǎn)端正常組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤脾氣虛證患者的腫瘤組織與正常組織間的蛋白表達(dá)存在差異，其差異蛋白涉及的生物過程主要集中在平滑肌收縮、氣體運輸、粒細(xì)胞激活等通路。

4 小結(jié)與展望

由于中醫(yī)學(xué)的歷史發(fā)展特點和中醫(yī)學(xué)經(jīng)驗科學(xué)的特殊性，證候診斷素來具有一定的主觀性。而伴隨著疾病的發(fā)展，證候也可呈從無到有、從輕到重的動態(tài)變化。故而證候定量化標(biāo)準(zhǔn)不斷引起來自中醫(yī)界專家的質(zhì)疑[33]。然而，中醫(yī)證候的規(guī)范化研究是中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的核心內(nèi)容，也是臨床證型研究的出發(fā)點和基石。如果中醫(yī)證候不能推進(jìn)定量化，何談中醫(yī)研究的規(guī)范化和可重復(fù)性？中醫(yī)臨床研究也只能服從西醫(yī)疾病診療的綱目，離中醫(yī)理論內(nèi)涵愈行愈遠(yuǎn)。

目前我國學(xué)者已經(jīng)在脾氣虛證領(lǐng)域開展了大量的定量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究工作，對于脾氣虛證的微觀指標(biāo)亦做了基于代謝、基因、蛋白組學(xué)水平的深入挖掘，但有關(guān)脾氣虛證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需在實際應(yīng)用中不斷充實、修改。下一步有關(guān)脾氣虛證的量化診斷研究可從以下方面入手：①針對消化系統(tǒng)疾病，尤其是胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤等疑難雜癥，在實踐中逐步推行有證候定量依據(jù)的臨床應(yīng)用型研究，尤其是在疾病的特定階段，如術(shù)后康復(fù)期、放化療期間，以利于總結(jié)出有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的、為世界認(rèn)可的改善中醫(yī)證候療效的中醫(yī)藥驗方；②迄今為止，脾氣虛證的本質(zhì)研究仍未取得突破性進(jìn)展，已有的研究證實脾氣虛證難以單憑某一項或某一些指標(biāo)的改變作為其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[34]，而必須從中醫(yī)整體觀出發(fā)，利用系統(tǒng)生物學(xué)挖掘中醫(yī)證候的本質(zhì)，嘗試構(gòu)建“證候基因組譜”“證候轉(zhuǎn)錄組譜”“證候蛋白質(zhì)組譜”及“證候代謝組譜”，為驗證量化診斷標(biāo)準(zhǔn)提供客觀指標(biāo)。開展脾氣虛證的本質(zhì)研究時，可考慮采用易于獲取并能動態(tài)觀察的人體標(biāo)本，如外周血、消化液等，增加對疾病發(fā)展過程中脾氣虛證病機(jī)規(guī)律的分析，從而體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的療效與優(yōu)勢。