鐵穩(wěn)態(tài)與糖尿病合并認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

董舒馨 董 齊 伊 然 張冰冰 于 丹 代瑞雪 張冰雪

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001

認(rèn)知障礙包括輕微的認(rèn)知能力下降、輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和認(rèn)知嚴(yán)重?fù)p害的癡呆［1］。與僅輕微影響日常功能的MCI相較，癡呆的主要類型—阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）以進(jìn)行性的認(rèn)知障礙、語言功能減退和人格改變等多領(lǐng)域損害為特點(diǎn)影響著患者的身心健康。近年來，糖尿病被發(fā)現(xiàn)是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故AD又有“3型糖尿病”之稱［2-5］。

1 糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的流行病學(xué)特點(diǎn)及機(jī)制

糖尿病是一種常見的可影響多系統(tǒng)的慢性代謝病，預(yù) 計(jì) 到2045 年 將 影 響6.93 億 成 人［6］。其 中90%～95%為2 型糖尿病（type 2diabetes mellitus，T2DM）［7-8］。在T2DM 中，MCI 患病率為20%～30%，而患癡呆的概率約為17.3%［9］。另有研究指出在合并有輕度和重度認(rèn)知障礙的糖尿病患者中，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加了33%和50%［3］。

目前T2DM 相關(guān)認(rèn)知損害的具體機(jī)制尚未完全清楚。除了慢性高血糖會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中產(chǎn)生更多對神經(jīng)元具有潛在毒性的晚期糖基化終產(chǎn)物和活性氧（reactive oxygen species，ROS）以 外，胰 島 素 抵 抗（insulin resistance，IR）、淀粉樣沉積、線粒體損傷、氧化應(yīng)激等因素可能也參與了認(rèn)知功能的損傷過程［10-11］。而近年研究發(fā)現(xiàn)鐵代謝紊亂可能與上述途徑有著密切聯(lián)系［12-16］。

2 鐵對大腦的影響

鐵在健康成人腦中濃度約為40 mg/g，是腦內(nèi)含量最豐富的D形塊狀金屬離子［17-18］，這對維持正常的大腦功能至關(guān)重要［19］。作為生理過程中常見的輔助因子，鐵參與了核酸、蛋白質(zhì)、髓磷脂及神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺）的合成并促進(jìn)了神經(jīng)髓鞘的發(fā)生與生長［20-21］。神經(jīng)元表達(dá)了高水平的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1），轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）與TfR1識別是其主要鐵轉(zhuǎn)運(yùn)方式［22］。體內(nèi)Fe3+主要通過結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）后經(jīng)血-腦屏障（blood brain barrier，BBB）上的TfR1 識別，以Tf/TfR1 復(fù)合物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，這個過程依賴于膜上的二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 入胞和鐵排出蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN）出胞。當(dāng)進(jìn)入胞內(nèi)的鐵過量時，后者被結(jié)合到不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool，LIP）中。正常情況下，胞質(zhì)內(nèi)鐵主要用于：（1）在線粒體中用于合成鐵硫簇和血紅素假體基團(tuán)，鐵硫簇對DNA的合成和修復(fù)酶的生物功能、鐵調(diào)節(jié)蛋白1 及ATP 的生成都至關(guān)重要［23-25］，因此，鐵失衡會對線粒體功能產(chǎn)生影響；（2）胞質(zhì)中儲存為鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)n）；（3）或經(jīng)FPN 介導(dǎo)排到細(xì)胞外液中［22，26］。

鐵在腦中的分布也存在差異。鐵含量最豐富的是錐體外系，尤其是基底節(jié)區(qū)域，而大腦皮質(zhì)中鐵含量相對較低，白質(zhì)和延髓的含量最低［18］。腦鐵沉積可見于AD、帕金森病等神經(jīng)退行性疾?。?7］。腦鐵水平過高對認(rèn)知能力有不利影響。過量的鐵沉積于尾狀核、海馬體和丘腦中時與記憶力減退相關(guān)，而在殼核中時則與MCI相關(guān)［28］。另有研究通過建立鐵沉積的動物模型，發(fā)現(xiàn)了其腦內(nèi)類似AD的病理特征［29］。

3 T2DM的腦鐵沉積現(xiàn)象及原因

既往研究提示T2DM 患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的病因可能是多方面的，新出現(xiàn)的證據(jù)表明其與大腦中的鐵過載有關(guān)，特別是海馬中［30］。影像技術(shù)的進(jìn)步促使定量磁化率圖（quantitativesusceptibility mapping，QSM）成為評估腦鐵含量的熱門手段。QSM 代表了一種最新的MRI 技術(shù)，使腦鐵沉積的非侵入性定量分析成為可能，其提供了對大腦區(qū)域鐵負(fù)荷的近距離評估，并有力預(yù)測了認(rèn)知能力的下降，可替代組織中的鐵水平［27］。腦QSM 圖是根據(jù)復(fù)雜的多回波ME-GRE 圖像數(shù)據(jù)，使用支持形態(tài)學(xué)的偶極子倒置和自動均勻腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）零參考算法（MEDI+0）計(jì)算的［31］。與正常受試者相比，T2DM的腦鐵在紋狀體和額葉中顯著增加，提示其執(zhí)行功能下降可能與腦鐵負(fù)荷有關(guān)。此外，丘腦、紋狀體和額葉的平均磁化率值與中文版Trail-making Test評分顯著相關(guān)，可能反映了鐵沉積在T2DM過程中的關(guān)鍵作用［32］。因此，QSM 中敏感值的變化可能是早期評估T2DM認(rèn)知損害的潛在定量成像標(biāo)志物。

然而，T2DM 中鐵沉積的潛在機(jī)制仍不清楚。T2DM的發(fā)病機(jī)制以IR為主。大部分胰島素經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)通過BBB至大腦中［33］，除了維持大腦供能外，還參與了鐵進(jìn)入細(xì)胞的過程。腦內(nèi)高水平的胰島素促使TfR重新分布到細(xì)胞表面增加對鐵的攝取，導(dǎo)致神經(jīng)元鐵過載［34-35］。另有報(bào)道指出，T2DM患者血清中鐵調(diào)素呈現(xiàn)低水平［36］。LIU 等［30］發(fā)現(xiàn)T2DM 大鼠海馬鐵沉積與鐵調(diào)素的表達(dá)密切相關(guān)，其缺乏是導(dǎo)致體內(nèi)鐵過載的原因。鐵調(diào)素主要是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種廣泛分布于腦和肝的抗菌肽，是鐵穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑［30］。大腦中的鐵調(diào)素主要來自血液和腦內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［37］，其可以通過誘導(dǎo)其位于細(xì)胞膜上的受體FPN的內(nèi)化和降解來抑制巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放鐵，從而調(diào)節(jié)腸道鐵吸收和血漿鐵濃度，并降低組織鐵含量。體內(nèi)鐵的過度負(fù)荷與鐵調(diào)素缺乏有關(guān)，如血色素沉著?。?0］。基于此，T2DM 腦內(nèi)IR 狀態(tài)、鐵調(diào)素的缺乏可能影響了鐵的正常代謝過程，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)呈鐵過載狀態(tài)。

4 鐵穩(wěn)態(tài)失衡參與T2DM相關(guān)認(rèn)知損傷的途徑

4.1 淀粉樣蛋白沉積 AD 和T2DM 為兩種最常見的淀粉樣蛋白源性疾病，具有著共同的病理癥狀，即分別由淀粉樣蛋白β（Aβ）和胰淀素肽組成的淀粉樣蛋白沉積物。胰淀素在胰島細(xì)胞中的積累是大多數(shù)T2DM的特征之一。胰淀素與胰島素同時分泌，是一種由無活性的前肽蛋白水解產(chǎn)生的肽激素。這些蛋白質(zhì)的病理變化可能是胰島素信號通路失調(diào)的結(jié)果之一。鐵能夠促進(jìn)具有金屬結(jié)合能力的Aβ寡聚體的形成，也可通過Fenton 反應(yīng)和Haber-Weiss 反應(yīng)成為促氧化劑，產(chǎn)生H2O2和下游的高活性ROS。眾所周知，AD 腦內(nèi)特征性的病理表現(xiàn)為淀粉樣斑塊（amyloid plaques，APs）的 沉 積 和 神 經(jīng) 纖 維 纏 結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成。而在APs 和NFTs周圍同樣發(fā)現(xiàn)了明顯的鐵沉積。鐵的積累會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集，淀粉樣蛋白沉積不僅局限于大腦，還表現(xiàn)在T2DM胰島中。胰淀素過度蓄積可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞中毒，進(jìn)而加重T2DM 的進(jìn)展。此外，Aβ和過度磷酸化的tau也可能在胰島功能障礙和外周組織的胰島素敏感性降低和葡萄糖攝取方面發(fā)揮作用。這表明鐵過載對相關(guān)淀粉樣蛋白沉積過程的促進(jìn)又會加重T2DM及AD的進(jìn)展。

4.2 氧化應(yīng)激大腦中富含多不飽和脂肪酸的脂質(zhì)，因此脂質(zhì)過氧化是腦內(nèi)氧化損傷的主要類型。T2DM 由于葡萄糖氧化作用增強(qiáng)，可產(chǎn)生大量ROS。過量的易改變氧化狀態(tài)的鐵與ROS（如H2O2）反應(yīng)，將會產(chǎn)生高反應(yīng)性的羥基自由基，進(jìn)而可以誘導(dǎo)鐵從線粒體內(nèi)的鐵硫簇和鐵蛋白中釋放出來，再次進(jìn)入循環(huán)，放大ROS的產(chǎn)生效應(yīng)。這將誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA 完整性喪失、脂質(zhì)過氧化、線粒體損傷、蛋白質(zhì)錯誤折疊，促使神經(jīng)細(xì)胞死亡［28］。

此外，鐵死亡是2012年由DIXON團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的一種不同于傳統(tǒng)細(xì)胞死亡途徑的新型細(xì)胞死亡方式［38］。鐵死亡的形態(tài)特征是沒有氣泡的完整細(xì)胞膜，沒有染色質(zhì)凝聚的大小正常的細(xì)胞核，致密的小線粒體和退化的嵴。過量的鐵可以參與脂質(zhì)過氧化物自由基的形成與增殖，這在鐵死亡的機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。Fe2+主要構(gòu)成胞內(nèi)LIP，增多的LIP通過Fenton反應(yīng)可產(chǎn)生過多的ROS，使細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡。且進(jìn)入線粒體的Fe2+增加也會損傷其功能。隨著研究發(fā)現(xiàn)了鐵死亡途徑參與了T2DM 相關(guān)認(rèn)知損傷的過程。除了糖尿病大鼠海馬線粒體的變化與在鐵死亡中的線粒體變化相似［39］，研究還發(fā)現(xiàn)，在鐵死亡信號通路中編碼FPN的關(guān)鍵基因SLC40A1在糖尿病大鼠的海馬體中也明顯低于對照組。SLC40A1的下調(diào)會影響細(xì)胞內(nèi)鐵的輸出，導(dǎo)致鐵過載［39］。因此，由SLC40A1基因下調(diào)引起的鐵死亡途徑可能是與糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的一個重要發(fā)病機(jī)制。

T2DM 腦內(nèi)IR 狀態(tài)可以使神經(jīng)細(xì)胞表面的TfR重新分布，促進(jìn)Fe3+過多的進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)。過量的Fe3+通過與Tf-TfR 結(jié)合以胞吞形式入胞后游離轉(zhuǎn)為Fe2+，經(jīng)DMT1釋放到胞質(zhì)內(nèi)。正常狀態(tài)下，部分Fe2+參與了線粒體的組成及正?；顒?，部分儲存在Fn中，部分經(jīng)FPN 排至胞外參與循環(huán)，維持細(xì)胞內(nèi)鐵的水平穩(wěn)定。當(dāng)胞內(nèi)Fe2+過度時，這不僅對線粒體功能有所影響，還會堆積參與構(gòu)成LIP，促進(jìn)鐵死亡途徑中ROS的過度生成，導(dǎo)致細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，最終膜破裂造成細(xì)胞功能不可逆損傷。

5 總結(jié)與展望

T2DM 發(fā)病率的不斷升高促使相關(guān)的認(rèn)知損害越來越成為患者家庭和社會沉重的負(fù)擔(dān)。而在臨床前期找到有效的生物標(biāo)志物成為近年來研究的熱點(diǎn)。有研究示CSF 中Fn 升高與認(rèn)知減退有關(guān)，增加了攜帶ApoEε4 遺傳基因的正常個體認(rèn)知惡化的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)MCI轉(zhuǎn)化為AD。血中Fn水平與AD的Aβ沉積程度呈顯著正相關(guān)，這可發(fā)生在AD發(fā)病的非常早期。盡管如此，外周血及腦脊液中鐵代謝相關(guān)標(biāo)志物水平與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚存有爭議。鐵失衡參與T2DM 群體認(rèn)知損害的具體途徑在未來仍需深入探索。這將為T2DM 群體認(rèn)知損害的早期防治提供更好的參考。