血液生化指標與頸動脈支架血管成形術(shù)后再狹窄的研究進展

張思源 高曉飛 郭 妍 王 迪 王 媛 王洪財 王玉良

1）濱州醫(yī)學院第二臨床學院，山東 煙臺 264000 2）淄博市市立醫(yī)院老年科，山東 淄博 255400 3）濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濱州 256600

頸動脈狹窄是引起缺血性腦卒中的主要原因之一［1］。近年來，頸動脈血管支架成形術(shù)（Carotid Artery Stenting，CAS）成為治療頸動脈狹窄和預防缺血性腦卒中最常用的有效治療方法［2］。然而，CAS后支架內(nèi)再狹窄（In-sterestenosis，ISR）的發(fā)生率較高，主要是指支架置入術(shù)后在支架處或支架邊緣5 mm 范圍內(nèi)發(fā)生的＞50%血管腔狹窄，是CAS 術(shù)后重要的并發(fā)癥。ISR 嚴重影響手術(shù)的治療效果和患者的生活質(zhì)量。血液指標的檢測方便快捷易行，因此，研究某些血液指標對CAS 后ISR 的預測具有重要臨床意義。

1 ISR的發(fā)生機制

ISR 的發(fā)生機制主要包括：（1）血管彈性回縮；（2）血栓形成：支架導致血管壁內(nèi)膜損傷，內(nèi)皮下細胞外基質(zhì)暴露于血液中，促使血液系統(tǒng)活化，凝血、纖溶系統(tǒng)激活，大量血管活性物質(zhì)釋放到血液中，導致血栓形成；（3）平滑肌過度增生；（4）炎性反應：血管損傷部位有大量單核巨噬細胞及T淋巴細胞浸潤，并產(chǎn)生多種生長因子、趨化因子、細胞因子，進一步促進白細胞浸潤，引起局部炎性反應，從而導致新生內(nèi)膜增生和血管壁重構(gòu)，最終引起支架內(nèi)狹窄［3-4］。其中，炎性因子可能起著至關重要的作用。

2 血液生化指標與支架置入術(shù)后ISR的相關性研究

2.1 C 反應蛋白（C-Reactive Protein，CRP）CRP是肝細胞產(chǎn)生的急性時相反應蛋白，其升高提示炎癥反應的發(fā)生。炎癥反應在動脈粥樣硬化的形成過程中起著重要作用。在血管粥樣硬化早期，CRP 與細胞膜形成的復合物附著在血管內(nèi)皮細胞上，導致血管內(nèi)皮細胞損傷，促使動脈粥樣硬化形成。CRP與冠狀動脈粥樣硬化及ISR相關性研究較多，Meta分析提示較高水平的超敏CRP 與ISR 風險增加相關［5］。相關研究發(fā)現(xiàn)，CRP 與頸動脈動脈粥樣硬化的狹窄程度、穩(wěn)定性及缺血性卒中急性期血管再通預后密切相關［6-8］，CRP 與白蛋白比率被認為是嚴重CAS 的獨立危險因素［9］。一項持續(xù)12 a 的隨訪發(fā)現(xiàn)，伴隨CRP 升高的重度頸動脈狹窄的患者預后不良，風險明顯升高［10］。一項對CAS 患者持續(xù)1 a 的隨訪發(fā)現(xiàn)CAS 患者血漿CRP、IL-6 和TNF-α 顯著升高，CAS后再狹窄患者這些炎癥因子的水平高于無再狹窄患者［11］。目前CRP是公認的ISR預測指標之一。

2.2 血小板血小板是由骨髓造血組織中的巨核細胞產(chǎn)生，具有維持血管內(nèi)皮完整性、黏附、聚集、釋放、促凝和血塊收縮等功能。在血栓形成、血液凝固、維持血管穩(wěn)態(tài)及修復血管損傷等生理病理過程中起重要作用。血小板活化和凝血酶生成是原發(fā)性和繼發(fā)性止血的關鍵步驟［12］。血小板可通過表面受體或釋放儲存在血小板顆粒中的分子促進血小板與炎癥細胞相互作用，從而參與動脈粥樣硬化發(fā)生。血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）是血小板體積的平均值，是臨床檢測的一項重要指標。有科研人員對261例CAS患者進行了MPV 與ISR關系的研究發(fā)現(xiàn)，MPV升高可能與CAS術(shù)后ISR有關，且術(shù)前MPV高的患者可能受益于CAS術(shù)后加強的抗血小板治療［13］。YANG 等［14］也發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前后MPV 的升高與股淺動脈ISR 的發(fā)生有關。 然而，HAIDEGGER 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，MPV 在白種人CAS 后ISR發(fā)展過程中的預測無意義。因此，CAS術(shù)后定期檢測MPV是否對ISR有更大的預測效能需要進一步研究。

另外，血小板α顆粒膜糖蛋白（CD62P）及溶酶體膜蛋白（CD63）是目前所知具有特異性的血小板活化分子標志物。既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 個月CD62P、CD63 的表達率是術(shù)后ISR 的獨立危險因素。因此，術(shù)后1 個月血小板膜標志物CD62P，CD63 的表達水平與ISR 密切相關，可協(xié)助預測CAS 術(shù)后ISR 的風險。血小板作為血栓的重要組成部分，與ISR的關系需要更多的臨床研究及進一步的探索。

2.3 中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）NLR 反 映中性粒細胞與淋巴細胞的平衡狀態(tài)。中性粒細胞數(shù)目增加常與炎癥反應的發(fā)生和發(fā)展及嚴重程度相關；淋巴細胞作為免疫調(diào)控屏障，其數(shù)目減少與機體應激反應相關。因此，NLR 是一種組合型炎癥標志物。在2019 年對NLR 的研究發(fā)現(xiàn)［16］，再狹窄患者NLR在CAS術(shù)后明顯增加，且CAS術(shù)前、術(shù)后NLR的數(shù)值均明顯偏高。因此，NLR 可作為預測CAS 術(shù)后ISR 發(fā)生率的獨立預測指標。NLR 已被認為是一種敏感的炎癥標志物，NLR 升高可能是無癥狀性狹窄CAS 術(shù)后ISR 的預測指標［17］。該指標還與無癥狀患者頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后不良預后相關［18］?；仡櫺晕墨I復習提示，NLR 與頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、頸動脈斑塊、頸動脈狹窄、支架置入術(shù)后癥狀性狹窄和支架內(nèi)再狹窄以及頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的認知功能障礙均有關［19］。目前，NLR作為ISR的預測指標得到更多的認可。

2.4 總膽紅素和纖維蛋白原血清總膽紅素（total Bilirubin，TBIL）是機體內(nèi)重要的內(nèi)源性抗氧化劑之一，可有效捕獲氧自由基，保護脂類和脂蛋白不被氧化，避免機體發(fā)生動脈粥樣硬化［20］。既往在研究老年原發(fā)性高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊與血清TBIL的關系時發(fā)現(xiàn)，CAS斑塊與血清TBIL水平呈負相關，血清TBIL 是CAS 的保護因子。目前，尚缺少總膽紅素與CAS 術(shù)后ISR 的相關研究，但早在2011年TBIL水平就被可作為冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的獨立預測因子［21］，并在后來動物實驗中得到進一步驗證［22］。

血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是一種急性時相蛋白，參與凝血過程，是血栓的主要成分。其與頸動脈粥樣硬化密切相關［23］，其與白蛋白比值最近被認為與冠狀動脈支架后再狹窄密切相關［24］。但目前FIB與CAS術(shù)后ISR相關性的研究相對較少。

二者均通過不同的途徑參與動脈粥樣硬化，但與CAS術(shù)后ISR的關系不明確，仍需要更多的臨床資料匯總及研究。

2.5 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）HCY是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。HCY 水平較高易引起血管內(nèi)皮細胞選擇性通透功能出現(xiàn)障礙，并促進動脈粥樣硬化發(fā)生和血栓的形成。并可通過促進血栓素和前列腺素形成影響血小板聚集和凝血因子的活性，這可能有助于動脈粥樣硬化形成及動脈成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生。血漿高HCY 水平是心腦血管疾病的重要危險因素，目前大多數(shù)研究認為，血漿HCY 水平升高與冠狀動脈PCI 術(shù)后ISR 密切相關，是ISR 的獨立危險因素［25-27］，但一篇收集4 340 例患者的Meta分析提示，高HCY水平會增加冠狀動脈血管成形術(shù)術(shù)后再狹窄的風險，但與支架置入后ISR無顯著相關性［28］，考慮與薈萃分析病例選擇及數(shù)據(jù)不充分有一定關系。目前，多數(shù)研究集中在HCY與CEA 術(shù)后再狹窄的關系上，部分認為高血漿HCY水平與CEA 術(shù)后早期再狹窄無明確相關性［29］，另一項對90 例CEA 患者持續(xù)2 a 的前瞻性研究提示，HCY 是唯一與術(shù)后24 個月內(nèi)再狹窄的顯著相關的參數(shù)［30］。而且一項前瞻性研究提示，血清同型半胱氨酸≤10 μmol/L 增加了CEA 術(shù)后早期再狹窄的風險［31］，提示低水平HCY也可能與CEA術(shù)后再狹窄相關。目前血漿HCY 水平與CAS 相關研究很少，國內(nèi)小樣本研究提示高HCY 可能是CAS 術(shù)后ISR的危險因素之一［32］。鑒于目前相關研究太少，血漿HCY水平與CAS后ISR的相關性需要更多的更大樣本量的隨機對照研究進一步證實。

2.6 血脂無論基礎研究還是臨床實踐均證實血脂是血管動脈硬化斑塊形成的主要危險因素之一，有效控制血脂水平，尤其是低密度脂蛋白可預防斑塊形成及發(fā)展。目前臨床監(jiān)測的血脂主要包括甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。一項單中心的研究提示高膽固醇血癥是CAS 術(shù)后ISR 的預測因素［33］，同樣的既往研究發(fā)現(xiàn)，CAS術(shù)后1個月高密度脂蛋白＞45 mg/dl 及非空腹甘油三酯水平均可作為術(shù)后ISR 獨立危險因素［34］。而且部分臨床研究提示他汀類藥物對預防ISR 有保護作用［35］。關于血脂與CAS后ISR相關研究并不多，可能與動脈粥樣硬化只是ISR 的一個原因，需要更多的、大樣本的隨機對照研究進一步明確二者關系。

3 臨床意義

以上討論了各種血液生化指標對ISR 的預測及臨床應用價值。CRP、MPV、NLR、TBIL、FIB、血脂、HCY等血液指標在ISR中有一定的臨床價值。尤其是NLR可作為CAS術(shù)后ISR的獨立預測指標，為臨床醫(yī)師的早期診療提供依據(jù)。CRP的動態(tài)變化亦明顯起到預測作用。而MPV值、FIB、TBIL等對預測疾病發(fā)生、發(fā)展及預后存在爭議，需要更進一步的研究。此外，一些影像學研究結(jié)果也有一定的預測意義［36］。

由于ISR病因及機制存在多樣性，因此部分指標的具體臨床意義還存在爭議，但現(xiàn)有的研究表明支架置入術(shù)后定期檢測各種血液生化指標，可以預測血管ISR 的發(fā)生，進而采取預防及治療措施。而且，這些炎癥因子及血栓相關指標作為簡單易得的指標，即方便快捷又經(jīng)濟實惠，適用于各類人群。同時提示針對炎癥因子的某些治療方案可能對預防CAS術(shù)后ISR 有重要的預防作用。目前，針對ISR 患者，重復CAS、CEA、藥物涂層球囊或支架仍是進一步處理的選擇［37］。

血液生化指標在預測CAS 術(shù)后ISR 的發(fā)生起到重要的作用，但需要更多研究證實其臨床價值。臨床醫(yī)生可采取針對性策略進行預防，同時在學者的不斷探索中，CAS術(shù)后ISR的療效也將得到進一步的提升。

本文共同第一作者：張思源，高曉飛