睡眠障礙與阿爾茨海默病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王 修 唐 偉 譚麗陽 王 威

1）大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連 116021 2）大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，遼寧 大連 116001

盡管睡眠占據(jù)了我們生活中相當(dāng)一部分的時(shí)間，但人們對(duì)其生物學(xué)功能和生化意義仍然知之甚少。高效的睡眠對(duì)許多器官系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要，尤其是大腦。睡眠-覺醒周期呈現(xiàn)恒定的24 h節(jié)律，并可根據(jù)環(huán)境因素而改變，因此是晝夜節(jié)律活動(dòng)中最明顯的例子。睡眠障礙及潛在的晝夜節(jié)律紊亂一直與包括阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，AD）在內(nèi)的眾多神經(jīng)精神疾病有關(guān)。AD 是一種具有破壞性的年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病，也是致使全世界老年人癡呆的最常見原因，其特征在于β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、tau 蛋白的聚集與積累。AD 患者常表現(xiàn)出晝夜活動(dòng)紊亂、失眠、睡眠時(shí)間不規(guī)律等癥狀，這些癥狀會(huì)導(dǎo)致高發(fā)病率，雖然睡眠障礙一度被認(rèn)為是疾病過程的后果，但越來越多的證據(jù)表明，睡眠障礙可能發(fā)生在疾病過程的早期，可能與AD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，在AD 病理發(fā)展之前及早治療睡眠障礙，可能會(huì)阻止或減緩隨后的病理和后來的阿爾茨海默病的發(fā)展。本文回顧了目前有關(guān)睡眠障礙可能影響AD發(fā)病的有關(guān)文獻(xiàn)，并深入探討其可能的機(jī)制。

1 睡眠障礙與Aβ病理變化

越來越多的證據(jù)表明，睡眠障礙可能是AD和A β病理的早期癥狀，并且可能早于AD 認(rèn)知癥狀的出現(xiàn)。AD 患者的睡眠障礙在發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間上表現(xiàn)出紊亂，主要表現(xiàn)為夜間覺醒的增加（睡眠潛伏期與夜間覺醒的增加所致）以及日間睡眠的增加［1-2］。就睡眠結(jié)構(gòu)而言，AD 患者的快速眼動(dòng)（rapid eyes movement，REM）睡眠的持續(xù)時(shí)間短于同年齡的健康人，導(dǎo)致REM 睡眠不足［3］，AD 患者的慢波睡眠也有所減少［4］，這些癥狀可能在疾病的早期發(fā)生。幾項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，大腦中Aβ的沉積會(huì)破壞正常睡眠結(jié)構(gòu)，這種影響通常先于淀粉樣蛋白斑塊的出現(xiàn)。小鼠的異常包括腦乳酸晝夜振蕩喪失、相位延遲、夜間活動(dòng)水平改變以及非快速眼動(dòng)睡眠減少［5-6］。在某些情況下，睡眠異?？梢员籄β免疫療法逆轉(zhuǎn)，證明了Aβ的致病性［7］。因此，Aβ在小鼠中引起睡眠障礙概括了人類AD的某些方面。

通過對(duì)睡眠相關(guān)癥狀的綜合調(diào)查評(píng)估，自我報(bào)告的睡眠問題與未來1～9 a 內(nèi)患AD 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。活動(dòng)記錄儀可用于獲取客觀的睡眠-覺醒周期數(shù)據(jù)，該方法將給研究對(duì)象佩戴監(jiān)控其活動(dòng)的小型傳感器［8］?；顒?dòng)記錄儀可以測(cè)量行為活動(dòng)，與基于腦電圖（electroencephalography，EEG）的睡眠研究相比，已被證實(shí)為睡眠的良好替代指標(biāo)［9］?；顒?dòng)記錄數(shù)據(jù)可以量化睡眠時(shí)間的碎片化，以分析夜晚出現(xiàn)不間斷休息的頻率及持續(xù)時(shí)間，并可能成為量化認(rèn)知障礙的指標(biāo)［10］。LIM 等［11］認(rèn)為夜間休息碎片化隨著年齡的增長而增加，并且在隨后的6 a 隨訪期內(nèi)，患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1.5倍。上述研究中，研究對(duì)象的總休息時(shí)間隨年齡的增長而減少，但與認(rèn)知能力的下降無關(guān)，這表明休息活動(dòng)的碎片化對(duì)認(rèn)知能力的影響更為顯著。一項(xiàng)前瞻性研究表明，夜間休息碎片化的增多似乎會(huì)加劇載脂蛋白E4對(duì)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)、淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷及tau 病理學(xué)的影響［12］。這些研究表明，休息活動(dòng)模式的改變，尤其是夜間休息的碎片化可能是癡呆癥的先兆，甚至預(yù)示著Aβ的沉積。一些研究已在認(rèn)知能力正常的老年人中證實(shí)了睡眠質(zhì)量與Aβ病理之間的關(guān)系。有關(guān)研究應(yīng)用活動(dòng)記錄儀來評(píng)估睡眠參數(shù)，在匹茲堡化合物B（Pittsburgh compound-B，PIB）淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）成像上發(fā)現(xiàn)，與無PIB陽性斑塊的患者相比，具有腦Aβ沉積的認(rèn)知能力正常的老年人更容易打盹并且睡眠質(zhì)量更差［13］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，自我報(bào)告睡眠不良的認(rèn)知正常的老年人更可能在楔前葉出現(xiàn)Aβ斑塊，這也通過PIB-PET成像進(jìn)行了評(píng)估［14］。以上研究表明，癥狀前的淀粉樣蛋白沉積會(huì)影響睡眠，并表明睡眠或活動(dòng)參數(shù)的特定改變可能是AD 發(fā)病的早期生物標(biāo)志。但以上研究中觀察到的效應(yīng)量很小，說明臨床前AD 的睡眠改變并不顯著。現(xiàn)有文獻(xiàn)通常還依賴于活動(dòng)記錄儀，其與基于EEG 的睡眠研究具有高度相關(guān)性，但無法提供有關(guān)睡眠階段或量化的睡眠EEG數(shù)據(jù)的詳細(xì)信息。未來的研究將引入基于EEG的睡眠分析，可能會(huì)為睡眠與Aβ病理學(xué)、AD發(fā)病機(jī)制其他方面間的關(guān)系提供更深入的見解。

2 睡眠-覺醒周期與Aβ水平

睡眠-覺醒周期紊亂是阿爾茨海默病常見的癥狀。睡眠-覺醒周期紊亂往往發(fā)生在疾病的中期，并可能是多方面的。大量證據(jù)表明睡眠-覺醒周期與小鼠和人類大腦中的Aβ調(diào)節(jié)有關(guān)。使用體內(nèi)腦微透析，可以從意識(shí)清醒、自由移動(dòng)的小鼠中全天候采集來自海馬等大腦區(qū)域的腦間質(zhì)液（interstitial fluid，ISF）并檢測(cè)其Aβ水平，研究結(jié)果表明ISF的Aβ水平表現(xiàn)出顯著的晝夜節(jié)律。當(dāng)將小鼠置于標(biāo)準(zhǔn)的12 h∶12 h 的光照：黑暗條件下時(shí)，Aβ水平在黑暗期（小鼠傾向于清醒狀態(tài)）最高，在光照期（小鼠傾向于入睡狀態(tài)）最低［15］。ISF 的Aβ水平與清醒的總分鐘數(shù)密切相關(guān)，如果阻止小鼠入睡，則通常發(fā)生在光照期的Aβ水平下降可能會(huì)延遲。使用腰椎導(dǎo)管全天候收集腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）的人體實(shí)驗(yàn)顯示，CSF 中Aβ水平的晝夜振蕩與在小鼠ISF 中觀察到的相似，盡管該階段延遲了約6 h，這可能是由A β從ISF傳遞到幾英尺外的腰椎CSF間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間所致［16］。因此，大腦中的Aβ水平似乎與小鼠和人類的睡眠-覺醒周期密切相關(guān)。

調(diào)節(jié)Aβ晝夜振蕩的機(jī)制至關(guān)重要，目前仍在研究中。一種假設(shè)是Aβ的振蕩是神經(jīng)元活動(dòng)類似振蕩的結(jié)果。已知ISF 的Aβ水平受神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié)，這表明在覺醒期增加神經(jīng)元的活動(dòng)可能會(huì)影響A β水平的晝夜振蕩。慢波睡眠與神經(jīng)元超極化及神經(jīng)元放電減弱有關(guān)，因此可能與較低的Aβ產(chǎn)生相關(guān)［17-18］。如在AD或睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)中所見，慢波睡眠的缺失將導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)增加，并產(chǎn)生更多的Aβ［4］。研究證明，作為神經(jīng)元活動(dòng)標(biāo)志物的乳酸［19］在ISF中也表現(xiàn)出與Aβ同相的晝夜振蕩［20］。隨著斑塊病理學(xué)的進(jìn)展，乳酸和Aβ的晝夜振蕩減弱，但當(dāng)Aβ免疫治療后斑塊消失時(shí)，其恢復(fù)正常。在常染色體顯性遺傳性AD 患者中，隨著淀粉樣蛋白斑塊病理學(xué)變得明顯，CSF 的Aβ振蕩也有所下降。這項(xiàng)研究證明了Aβ和睡眠之間的雙向關(guān)系，并支持神經(jīng)元活動(dòng)假說，還表明積累Aβ病理學(xué)可以減輕Aβ的晝夜振蕩并破壞睡眠-覺醒周期。

睡眠可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)來限制Aβ的產(chǎn)生，同時(shí)也可以通過某些方式促進(jìn)Aβ從大腦中的清除。研究表明，睡眠導(dǎo)致大腦中細(xì)胞外液體積顯著增加，并通過淋巴系統(tǒng)促進(jìn)了蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物流出大腦［21］。睡眠小鼠外周注射Aβ的清除速度明顯快于清醒小鼠，提示睡眠可能通過增加Aβ的清除速度來調(diào)節(jié)細(xì)胞外Aβ的水平。盡管這一點(diǎn)在內(nèi)源性Aβ中還沒有得到證實(shí)，但這些與睡眠相關(guān)的體液流動(dòng)也可以解釋包括乳酸在內(nèi)的其他蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物濃度的晝夜振蕩。對(duì)于這些和其他機(jī)制以解釋Aβ晝夜振蕩機(jī)制的研究正在進(jìn)行中。

3 睡眠剝奪與Aβ的病理

睡眠剝奪會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、線粒體代謝和神經(jīng)元興奮性等［22］。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ斑塊負(fù)荷顯著增加，這些小鼠表達(dá)與AD相關(guān)的人類淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和早老素-1（presenilin 1，PS1）突變形式，并隨著年齡的增長而形成Aβ斑塊［15］。相反，用食欲素拮抗劑治療，可以增加睡眠，減少斑塊負(fù)擔(dān)。隨后的一項(xiàng)使用表達(dá)人類APP、PS1 和人類tau 轉(zhuǎn)基因小鼠的研究也表明，慢性睡眠剝奪后，皮質(zhì)Aβ斑塊負(fù)荷增加［23］。盡管以上兩項(xiàng)研究均顯示睡眠剝奪導(dǎo)致Aβ病理學(xué)升高，但其與應(yīng)激相關(guān)的糖皮質(zhì)激素在此過程中的作用方面存在差異。由于已知應(yīng)激會(huì)以糖皮質(zhì)激素依賴的方式增加轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ斑塊負(fù)荷，表明與斑塊負(fù)荷相關(guān)的睡眠剝奪小鼠的糖皮質(zhì)激素水平增加了兩倍，并表明糖皮質(zhì)激素在該模型中起關(guān)鍵作用［23］。研究表明，在促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素拮抗劑存在的情況下，ISF 的Aβ可以發(fā)生晝夜振蕩，表明糖皮質(zhì)激素對(duì)Aβ振蕩并不重要，盡管其沒有直接涉及糖皮質(zhì)激素在睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)中的作用［15］。由于研究所使用的小鼠模型對(duì)心理應(yīng)激非常敏感，因此，睡眠剝奪范式和所使用的小鼠模型可能對(duì)糖皮質(zhì)激素的作用效果有影響［24］。不管糖皮質(zhì)激素的作用如何，一項(xiàng)在健康志愿者中通過腰椎導(dǎo)管收集腦脊液的人體研究表明，睡眠一晚后腦脊液Aβ水平下降，但睡眠剝奪可阻止這種睡眠誘發(fā)的下降，從而導(dǎo)致早晨腦脊液Aβ水平升高［25］。大量的Aβ也被檢測(cè)到存在慢性睡眠剝奪的APP轉(zhuǎn)基因小鼠的腦組織中，這表明睡眠剝奪也可能通過APP 代謝途徑而參與AD的發(fā)展［26］。因此，睡眠剝奪似乎會(huì)加劇小鼠的Aβ病理，同時(shí)數(shù)據(jù)表明其可能在人類身上也有同樣的作用。

4 睡眠剝奪與Aβ非依賴性神經(jīng)元損傷

除了Aβ的改變外，一些研究表明睡眠剝奪可通過多種機(jī)制加劇神經(jīng)元損傷。如睡眠剝奪可導(dǎo)致表達(dá)突變的人類tau、APP和PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的tau磷酸化、突觸損傷和學(xué)習(xí)記憶受損［27］。在健康的人類志愿者中，睡眠剝奪一晚可導(dǎo)致CSF 中神經(jīng)元特異性烯醇化酶和SB-100（兩種神經(jīng)元損傷標(biāo)志物）水平增加20%，這表明即使是急性睡眠剝奪也可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。睡眠剝奪也被證明會(huì)在覺醒神經(jīng)元藍(lán)斑核中引起線粒體氧化應(yīng)激，如果時(shí)間延長，會(huì)壓倒保護(hù)性的SirT3信號(hào)并導(dǎo)致這些神經(jīng)元死亡。由于AD通常被認(rèn)為是一種蛋白質(zhì)聚集疾病，值得注意的是，睡眠剝奪會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活保護(hù)性的未折疊蛋白反應(yīng)，這種反應(yīng)會(huì)隨著年齡的增長而減弱。因此，睡眠剝奪可能會(huì)損害衰老大腦中的蛋白質(zhì)平衡，這可能會(huì)促進(jìn)Aβ、tau 或其他與神經(jīng)變性相關(guān)的蛋白質(zhì)的聚集。

5 展望

以上在小鼠和人類中的研究表明，睡眠障礙不僅是AD 疾病過程的結(jié)果，而且可能先于癥狀出現(xiàn)，并可能驅(qū)動(dòng)疾病病理。ISF和CSF中的Aβ水平表現(xiàn)出晝夜振蕩，這似乎與睡眠-覺醒周期有關(guān)，并且可能由神經(jīng)元活動(dòng)的改變或大量蛋白質(zhì)經(jīng)淋巴系統(tǒng)的清除所介導(dǎo)。睡眠剝奪加劇了Aβ斑塊病理，同時(shí)通過抑制食欲素信號(hào)減弱斑塊的積累來增強(qiáng)睡眠。最后，睡眠不足會(huì)在大腦中產(chǎn)生一系列不依賴于Aβ的影響，從而加劇神經(jīng)退行性變。由于Aβ水平相對(duì)較小的變化可在很長一段時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化為斑塊病理學(xué)的顯著變化，慢性輕度睡眠障礙可能會(huì)促進(jìn)Aβ的沉積，從而啟動(dòng)一個(gè)前向循環(huán)，而Aβ病理學(xué)反過來又會(huì)損害睡眠-覺醒周期。睡眠不足也會(huì)促進(jìn)tau磷酸化和神經(jīng)元損傷，從而加劇Aβ誘導(dǎo)的損傷，導(dǎo)致AD的發(fā)生。目前的研究尚不完善，需要進(jìn)一步的研究來闡明睡眠對(duì)Aβ和其他神經(jīng)退行性通路影響的分子機(jī)制，以確定睡眠在AD 發(fā)生中的作用，并評(píng)估睡眠參數(shù)作為AD的治療和診斷目標(biāo)。