視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的免疫機(jī)制及治療進(jìn)展

林鳳芳 楊昊翔

1）承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000 2）秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島 066000

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種由特異性抗體介導(dǎo)以星形膠質(zhì)細(xì)胞為主要免疫損傷靶點(diǎn)的脫髓鞘性自身免疫性疾病，好發(fā)于青壯年女性，主要表現(xiàn)為特征性的長節(jié)段橫貫性脊髓炎、嚴(yán)重的視神經(jīng)炎及頑固性的呃逆嘔吐，早期稱為德維克病，又稱作視神經(jīng)脊髓炎，曾隸屬于多發(fā)性硬化的一種亞型，直到2004年特異性致病性抗體水通道蛋白4（aquaporin 4 Antibody，AQP4-IgG）的發(fā)現(xiàn)才將其獨(dú)立出來。而隨著AQP4-IgG 的發(fā)現(xiàn)及對此類疾病發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，2015年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會提出NMOSD這一概念并更新了診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。NMOSD 有高復(fù)發(fā)率、高致死率、高致殘率的特點(diǎn)，流行病學(xué)研究顯示，NMOSD 的發(fā)病率為（0.3～4.4）/10 萬人，且在高加索人中NMOSD 僅占脫髓鞘疾病的1%～2%，但在亞洲人中所占的比例為20%～48%［2］。如果不治療，可能會有約50%的患者發(fā)展為殘疾人，多為無法獨(dú)立行走必須使用輪椅者或不能視物成為盲人，而約33%的患者在發(fā)病后5 a 內(nèi)死亡［3］，是中國青壯年殘疾的主要原因之一。最近，隨著對NMOSD免疫機(jī)制的研究不斷深入，已有多項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，針對特定免疫靶點(diǎn)的藥物有顯著療效。近十幾年來，淋巴血漿置換（lymphoplasmapheresis，LPE）作為一項(xiàng)新的治療技術(shù)被應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，如重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS），取得顯著療效，尤其是重癥難治性患者，目前尚未見將此項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于治療NMOSD的報(bào)道。

1 NMOSD的免疫學(xué)機(jī)制

NMOSD 患者主要血清學(xué)致病性抗體是AQP4-IgG。AQP4是一種水通道蛋白，主要分布于大腦、脊髓和視神經(jīng)，尤其集中在與腦脊液接觸的腦膜和室管膜表面，同時(shí)也存在于腎集合管、胃壁細(xì)胞、氣道、分泌腺和骨骼肌等［4］。但NMOSD 患者受累部位主要是視神經(jīng)和脊髓，ROSITO 等［5］研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）與骨骼肌中AQP4 分子結(jié)構(gòu)不同，SAADOUN 等［6］研究表明大腦缺乏局部補(bǔ)體抑制劑，使得分布于腎、胃的外周器官相對不受抗體介導(dǎo)的免疫損害，可能有助于解釋AQP4的表達(dá)對于NMOSD患者的敏感性差異。

AQP4-IgG是由未知因素誘發(fā)B細(xì)胞分化成漿母細(xì)胞后產(chǎn)生的。目前研究表明，血清中AQP4-IgG穿透血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB）后結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的AQP4激活補(bǔ)體，同時(shí)激活自然殺傷細(xì)胞等與AQP4-IgG的Fc區(qū)域結(jié)合，介導(dǎo)抗體依賴性 細(xì) 胞 毒 性（antibody-dependant cell cytotoxicity，ADCC）導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞脫顆粒，從而觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷［7］。AQP4 與AQP4-IgG 結(jié)合引起補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和ADCC的能力是通過IgG FC區(qū)域結(jié)合補(bǔ)體蛋白C1q 和效應(yīng)細(xì)胞受體FcR 表現(xiàn)的［8］。AQP4-IgG 有多種亞型，其中IgG1 是AQP4-IgG 的主要亞型，激活補(bǔ)體作用較強(qiáng)，并結(jié)合參與ADCC 的所有類別的FC受體［9］。此外，補(bǔ)體的激活、損傷的星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌IL-6 等細(xì)胞因子進(jìn)一步破壞BBB，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，此時(shí)少突膠質(zhì)細(xì)胞受到攻擊，終致髓鞘、軸索損傷、神經(jīng)元壞死［10］。免疫病理研究表明，NMOSD 患者星形細(xì)胞蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和水通道蛋白-4 的免疫活性明顯喪失，尤其在血管周圍區(qū)域有活性補(bǔ)體和免疫球蛋白的沉積［11］。總的來說，AQP4-IgG 具有激活補(bǔ)體、加速BBB 和星形細(xì)胞膜破壞的能力。還有研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD的發(fā)病機(jī)制涉及谷氨酸的興奮性毒性，AQP4-IgG 誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體下調(diào)，損傷細(xì)胞外谷氨酸攝取能力，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘丟失［8］。

研究表明，AQP4-IgG 主要由CD19CD27CD38 高表型的B 淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生，在NMOSD 中B 淋巴細(xì)胞發(fā)揮著各種作用，包括抗原提呈、細(xì)胞因子及免疫球 蛋 白 等 的 產(chǎn) 生［12］。QUAN 等［13］研 究 也 發(fā) 現(xiàn)，NMOSD 患者腦脊液中B 細(xì)胞激活因子水平顯著升高，表明鞘內(nèi)B 細(xì)胞的募集和活性增強(qiáng)。然而，當(dāng)AQP4-IgG 單獨(dú)存在時(shí)并不致病，只有當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的M1、M23 兩種AQP4 亞型聚集形成正交排列顆粒時(shí)［14］，才能被抗體識別，且血清AQP4-IgG 檢測敏感性高于腦脊液，提示AQP4-IgG可能大部分起源于外周淋巴組織。GRABER等［15］研究表明，當(dāng)自身抗原提呈細(xì)胞，如血管周圍間隙、脈絡(luò)膜叢或軟腦膜中的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活，星形膠質(zhì)細(xì)胞可能激活T淋巴細(xì)胞并向CNS遷移。激活的AQP4特異性T淋巴細(xì)胞可進(jìn)一步破壞BBB，提示T淋巴細(xì)胞不同程度地參與NMOSD患者的致病。研究表明，NMOSD患者周圍有AQP4 特異性激活的T 細(xì)胞，且Th1 和Th17 亞群比例增加［16］。而目前越來越多的證據(jù)表明，Th17 和B 細(xì)胞之間存在廣泛的關(guān)聯(lián)，在NMOSD背景下B細(xì)胞可作為抗原提呈細(xì)胞，并且是白介素-6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子的產(chǎn)生來源，這可能會使T 細(xì)胞向Th17 反應(yīng)傾斜［17］。T 淋巴細(xì)胞亞群平衡失調(diào)是促進(jìn)NMOSD患者發(fā)病的不可忽視因素。

當(dāng)然，在NMOSD中除外AQP4這一免疫靶點(diǎn)，尚有其他幾種免疫致病靶點(diǎn)，如髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白、膠質(zhì)纖維酸蛋白、S100 蛋白、金屬蛋白酶-9［18］。其中，腦脊液膠質(zhì)纖維酸性蛋白被認(rèn)為是診斷NMOSD的另一種附加生物標(biāo)志物，研究表明，其在復(fù)發(fā)期間更高，并與殘疾損害相關(guān)，是少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)志［19］。而少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體是另一種可在NMOSD患者血清和腦脊液中檢測到的蛋白質(zhì)，其可能激活特異性T細(xì)胞進(jìn)入CNS并識別所呈現(xiàn)的抗原，引起與AQP4-IgG相關(guān)的NMOSD不同的表現(xiàn)。NMOSD免疫機(jī)制復(fù)雜，涉及多種抗體介導(dǎo)的體液免疫及B細(xì)胞、T細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫等。

2 NMOSD的治療

2.1 急性期治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素：目前循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)，大劑量甲潑尼龍（methylprednisolone，IVMP）靜滴是NMOSD急性發(fā)作的一種首選治療方案。IVPM 的作用可能是通過抗炎、抑制免疫反應(yīng)并恢復(fù)BBB 的完整性而達(dá)到治療效果［20］。STEBEL-KALISH 等［21］發(fā)現(xiàn)，早期使用IVMP患者可能獲得更好的視力恢復(fù)。IVMP最常見的不良反應(yīng)是電解質(zhì)紊亂、血糖、血壓和血脂異常，上消化道出血、骨質(zhì)疏松和股骨頭壞死等［22］。然而，KLEITER 等［23］研 究 表 明，IVMP 僅 對83.8%的NMOSD患者有效。

2.1.2 血漿置換和免疫吸附：血漿置換（plasma exchange，PE）和免疫吸附（immunoadsorption，IA）通常用于IVMP治療欠佳或中重度的急性期NMOSD患者，其作用機(jī)制可能是通過去除循環(huán)血液中的AQP4抗體、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等改善病情，除上述直接作用外，還可以降低促炎因子水平，改變T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的數(shù)量，并修飾Th 細(xì)胞表型。SONGTHAMMAWAT等［24］回顧性研究表明，PE 聯(lián)合IVMP 治療在脊髓和視神經(jīng)嚴(yán)重受累患者中比IVMP單藥治療更有效，即使NMOSD 患者的視力在急性發(fā)作期間惡化，使用PE治療仍然有機(jī)會使患者可以恢復(fù)更好的視力。IA在近十余年發(fā)展較快，其利用抗原抗體或某些具有特定理化親和力的物質(zhì)作為配體，通過化學(xué)鍵與載體結(jié)合形成吸附柱，利用吸附性能與免疫球蛋白Fc段或抗原抗體特異性結(jié)合或與配體受體特異性相互作用［25］，選擇性或特異性地從血液中去除某些特定的致病物質(zhì)而達(dá)到治療的目的。IA能快速有效地去除自身致病抗體，避免非選擇性清除所致的有用成分的丟失。目前，KLEITER等［26］回顧性研究對比PE和IA 的療效，顯示無顯著性差異。關(guān)于IA 治療NMOSD的安全性和有效性尚需前瞻性、多中心和大規(guī)模的臨床試驗(yàn)提供證據(jù)。此外，PE的另一種治療方式—淋巴血漿置換（lymphoplasmapheresis，LPE）是一種新興技術(shù)，由于其特異性較PE 高，有減少置換量及置換次數(shù)、降低感染、減輕患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等優(yōu)點(diǎn)［27］，近十多年來被應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。研究表明，LPE治療重度MG、GBS有顯著療效［28-29］，可通過調(diào)節(jié)去除外周血單個(gè)核細(xì)胞，糾正Th1／Th2及Th17/Treg細(xì)胞失衡，去除免疫球蛋白及補(bǔ)體、纖維蛋白原等途徑調(diào)節(jié)免疫而發(fā)揮療效［30-32］。目前，尚無關(guān)于LPE 治療NMOSD 的報(bào)道，但基于NMOSD 的發(fā)病機(jī)制，如B 和T 細(xì)胞活化、AQP4-IgG和多種促炎因子的產(chǎn)生、抗原抗體結(jié)合、CDC 和ADCC的激活以及BBB的破壞等，可以預(yù)測LPE同樣可能會成為難治性NMOSD患者的一種治療方案，尚需要臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.3 靜滴免疫球蛋白：對于IVMP/PE 治療反應(yīng)差或不耐受的患者，也可采用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）靜滴，其治療機(jī)制可能是中和血液中的抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子，破壞外來病原菌等發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用［33］。雖為一線治療方案，但其療效尚不確定。且費(fèi)用高昂限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，只有少數(shù)隊(duì)列報(bào)告評估了IVIg對NMOSD急性加重的影響。

2.2 序貫（緩解期）治療

2.2.1 免疫抑制劑：NMOSD患者不干預(yù)治療復(fù)發(fā)率較高，因此，緩解期仍需繼續(xù)服用藥物治療，緩解期藥物包括免疫抑制劑及新進(jìn)的單克隆抗體藥物兩類，其中嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）作用于次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，發(fā)揮較強(qiáng)的抑制T淋巴細(xì)胞增殖的作用［34］。氨甲蝶呤、硫唑嘌呤均為廣譜免疫抑制劑，氨甲蝶呤是二氫葉酸還原酶抑制劑，而硫唑嘌呤是DNA、RNA 合成抑制劑。研究［35-36］表明，免疫抑制劑可不同程度減少NMOSD患者復(fù)發(fā)并減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展，其中MMF效果可能相對較好，不良反應(yīng)更少［37］。此外，尚還有環(huán)磷酰胺—一種烷化劑，他克莫司—一種新型強(qiáng)力可以抑制IL-2 釋放的T 細(xì)胞抑制劑，也稱作FK506，是一種鏈霉菌屬發(fā)酵產(chǎn)物［38］。米托蒽醌作用靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，可以減少B細(xì)胞、T細(xì)胞數(shù)量。當(dāng)NMOSD患者治療效果不佳時(shí)，這些藥物可作為替代治療方案。

2.2.2 單克隆抗體藥物：近幾年，隨著對免疫靶點(diǎn)研究的深入，單克隆抗體藥物陸續(xù)進(jìn)入眼簾，并經(jīng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗(yàn)表明，此類藥物對緩解NMOSD 的疾病進(jìn)展有顯著作用。薩特利珠單抗是一種人源化IgG2 亞型重組抗IL-6R 單克隆抗體。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照的第3期試驗(yàn)研究［39］表明，其可通過阻斷IL-6R的信號傳導(dǎo)抑制淋巴細(xì)胞炎癥過程，可有效延緩AQP4-IgG 陽性NMOSD 患者的疾病復(fù)發(fā)。利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種可耗竭B 細(xì)胞的CD20 單克隆抗體，研究［40］表明，RTX 可以在很大程度上減少漿細(xì)胞及抗體的產(chǎn)生，同時(shí)降低了ADCC作用，顯著減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。托珠單抗以IL-6R 為靶點(diǎn)，通過抑制IL-6 炎性因子發(fā)揮作用［41］。伊納利珠單抗是被美國FDA 授予突破性療法稱號，但目前國內(nèi)尚未上市的新型人源化CD19 單克隆抗體藥物，其可以耗竭B細(xì)胞以及表達(dá)CD19的漿細(xì)胞發(fā)揮抑制抗體補(bǔ)體的作用，對AQP4-IgG陽性患者效果較好。伊納利珠單抗可顯著減少NMOSD 患者復(fù)發(fā)并明顯減緩神經(jīng)功能缺損進(jìn)展。依庫珠單抗同樣是在國內(nèi)未上市的一種人源化單克隆抗體，是2019年國外特別批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療AQP4-IgG 陽性藥物，其可通過防止補(bǔ)體蛋白C5 分裂成C5a、C5b 片段，從而參與補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)、阻斷炎癥、防止膜攻擊復(fù)合體形成發(fā)揮作用［42-50］。依庫珠單抗同樣可顯著降低抗體陽性患者的復(fù)發(fā)。目前隨著對NMOSD 發(fā)病機(jī)制的不斷深入，國內(nèi)已研發(fā)出多種有效緩解神經(jīng)功能進(jìn)展的免疫藥物，且LPE 有望成為急性期危重NMOSD患者的有效治療方案。

3 總結(jié)與展望

NMOSD 免疫機(jī)制較為復(fù)雜，是一種主要由B 淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生致病性抗體AQP4-IgG，同時(shí)細(xì)胞免疫參與的青壯年高致殘性疾?。?1-56］。目前，LPE因其可減少置換量、延長治療間隔時(shí)間、降低感染免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)而有望代替PE成為急性期中重度或IVMP治療效果欠佳的NMOSD患者的有效治療手段，而對于緩解期患者，已有多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗(yàn)證實(shí)了單克隆抗體藥物的有效性，有望成為易復(fù)發(fā)患者長期治療的希望。