肌少癥藥物療法的應用進展

張靜，李維辛

1 蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫(yī)院老年病二科

肌肉減少癥以全身肌量減少、肌力及肌肉功能減退為主要特點，是一種老年人極易發(fā)生的進行性的綜合征。隨著年齡增加，肌肉會發(fā)生萎縮。正常人自30歲開始每十年會減去3%～8%的肌肉量，而60歲以后肌量下降會更快，女性每年2.5%～3%，男性每年3%～4%。肌量的明顯下降及肌肉功能、肌肉力量的減退使得老年人的平衡力降低從而更容易發(fā)生跌倒、骨折等不良事件。老年肌少癥的發(fā)生，不僅會危害個人安全，且大大增加了公共衛(wèi)生負擔，所以對于肌少癥的防治尤為重要。目前，對于肌少癥的防治主要包括營養(yǎng)療法、運動療法和藥物療法。然而目前仍無針對肌少癥的特效藥物。大量研究發(fā)現一些藥物如激素類藥物、降糖類藥物，以及血管緊張素轉化酶抑制劑、抗炎類藥物、維生素D和β2受體激動劑等可以使肌少癥患者獲益。現將上述藥物在肌少癥中的應用情況進行以下綜述，對其臨床防治提供用藥指導。

1 激素類藥物在肌少癥防治中的應用

目前對肌少癥起防治作用的激素類藥物主要有生長激素類、睪酮、選擇性雄激素受體調節(jié)劑（SARMs）、肌肉生長抑制素（MSTN）抑制劑等，這些藥物可以延緩肌少癥的發(fā)生及發(fā)展，且部分可以顯著增加肌肉的力量及質量。

1.1 生長激素生長激素是一種由腦下腺前葉分泌，對于生長發(fā)育十分重要的激素。生長激素不僅能夠促進全身組織生長，而且能在接受阻力訓練后提高肌肉中蛋白質的合成，并依靠酵素刺激脂肪分解。有研究［1］發(fā)現，肌少癥的發(fā)生與生長激素及血清胰島素樣生長因子-1的水平密切相關。通過介導胰島素樣生長因子-1，生長激素不僅可以促進肌肉衛(wèi)星細胞的增殖分化與蛋白質合成從而增加肌肉生長，而且可以改善肌肉線粒體功能。然而60歲以后人體內各種促進肌肉細胞生長的激素，包括生長激素和胰島素樣生長因子-1的水平會明顯降低。生長激素/胰島素樣生長因子-1水平的下降會進一步影響骨骼肌細胞中蛋白質合成代謝的水平，最終導致骨骼肌細胞結構及功能發(fā)生改變從而促進肌少癥的發(fā)生。因此，生長激素/胰島素樣生長因子-1的減少在骨骼肌質量下降過程中發(fā)揮著關鍵作用。此外，研究發(fā)現作為生長激素促分泌素受體內源性配體的生長激素釋放肽不僅能夠刺激生長激素/胰島素樣生長因子-1，也能抑制炎癥反應，從而對肌少癥發(fā)揮作用。目前生長激素類藥物廣泛應用于臨床。研究［2］發(fā)現，生長激素可以增加包括骨骼肌重量在內的瘦體重，但其誘導的肌肉質量增加并不伴隨肌肉力量的增強。此外，一些研究報告提示，生長激素的使用可以出現關節(jié)疼痛、軟組織水腫、腕管綜合征及糖尿病等不良反應。因此它的長期使用效果仍需進一步評估。而生長激素釋放肽的促分泌劑可以明顯增加老年人的體質量及肌肉質量，并且大大改善了患者行走及爬樓梯的情況。這些結果表明生長激素釋放肽可能有治療肌少癥的潛能，但仍需更多的研究［3］去證實。

1.2 睪酮作為一種性激素，睪酮在維持肌肉質量及功能方面起著重要的作用。在細胞及小鼠模型中，用睪酮治療可以通過刺激Akt/mTORC1促進蛋白質合成，也可以抑制FoxO-tar靶向基因表達從而抑制蛋白質的降解。循環(huán)睪酮水平隨著年齡增加逐漸下降，并與肌肉質量和力量的喪失密切相關。通過擴大Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維睪酮可以顯著增加肌肉質量，并可與機械負荷相互作用增強這種生長反應。研究發(fā)現，短期的睪酮治療可以明顯增加老年男性的肌肉胰島素樣生長因子-1的表達及部分蛋白質合成率。另有嚙齒動物和細胞培養(yǎng)模型表明，睪酮可以通過刺激Akt/mTORC1信號通路和抑制雄激素停用后FoxO轉錄靶基因的表達來調節(jié)肌肉蛋白酶抑制劑。此外，研究［3］發(fā)現，睪酮不僅可以通過降低肌生成抑制素的表達、抑制骨骼肌氧化及提高肌肉干細胞（衛(wèi)星細胞）的再生潛能來促進肌肉的生長、應激及凋亡，也能對骨密度及骨強度發(fā)揮積極影響。因為骨骼肌減少癥及骨質疏松癥在老年人中經常出現，這也使其成為一種極具吸引力的治療方式。

睪酮可以有效增加老年人的肌肉強度。低劑量的睪酮可以增加肌肉量且降低脂肪含量，而高劑量時，肌量和肌力都會明顯改善。一項薈萃分析結果［4］表明，補充睪酮可以增加慢性疾病患者的肌肉質量及力量，但目前并沒有足夠證據證明這些患者可以通過補充睪酮來改善他們的肌肉功能。此外，在一項臨床試驗［5］中，相比安慰劑組，使用睪酮治療的患者快速步態(tài)速度及膝關節(jié)力量明顯改善。然而，自睪酮被應用于臨床后，也逐漸發(fā)現了一些不良反應。研究［6］發(fā)現，睪酮的使用可以導致前列腺增生及下尿路癥狀。且隨著更多的不良作用，比如過敏反應、血栓形成及前列腺癌等的出現，它的臨床應用風險及作用也出現爭議。

1.3 SARMs SARMs是一組化學合成的小分子，且可以作為雄激素受體的激動劑/拮抗劑。與睪酮類似，SARMs和雄激素受體的相互作用吸引了復合物向核易位，不同的SARM-雄激素受體復合物選擇性地招募不同的調控蛋白和轉錄因子來調節(jié)基因的表達。由于這種選擇性以及雄激素受體的表達模式和調控蛋白譜的組織依賴性變化，SARM-雄激素受體顯示組織特異性信號。因此，利用SARMs防治肌少癥可以促進組織特異性，而沒有脫靶的不良作用。此外，另一種選擇性雄激素受體調節(jié)劑S42也在體外模型中表現出極大的增肌潛力。它可以通過激活Akt/mTORC1/p70S6K信號通路促進蛋白質合成并影響肌肉肥大，也可以通過抑制MuRF1和atrogin1的表達抑制蛋白質降解從而對肌肉萎縮產生負面影響［7］。最新研究［8］表明，SARM-2f這類選擇性雄激素受體調節(jié)劑不僅可以增加大鼠骨骼肌質量和運動活性，而且在猴子體內的研究中發(fā)現它可以發(fā)揮合成代謝作用，并產生與睪酮不同的脂質譜，這表明SARM-2f可能對肌肉減少癥等疾病有用。研究［9］表明，SARMs主要對增加肌肉質量發(fā)揮作用，而肌肉力量及功能并沒有明顯改善。且相比睪酮，這類藥物在諸如肌肉等組織中發(fā)揮增加肌量的雄激素效應，卻對其他器官組織沒有影響，從而減少了不良反應的發(fā)生。

自20世紀末開始SARMs相關的大量研究，結果表明它對肌肉和骨骼有顯著的合成代謝作用，僅有小到中度的雄激素不良作用。目前，臨床研究中的SARMs比如GTx-024、GSK2881078以及MK-0773都表現出治療肌少癥的巨大潛力。MK-0773可以顯著增加瘦體質量，但對肌力及身體功能并沒有明顯改善。與MK-0773相比，GTx-024不僅能增加瘦體質量、改善肌力及身體功能，而且在絕經后婦女及老年男性的臨床試驗中耐受性很好［10］。GSK2881078的治療后患者瘦體質量依賴性增加，且在后期臨床中與運動相結合，這種治療方式的評估結果目前尚未公布［11］。

1.4 MSTN抑制劑MSTN也被稱為生長分化因子8，是一種由肌細胞產生釋放并對肌細胞生長分化起抑制作用的蛋白質。肌少癥患者體內肌肉生長抑制素水平普遍較高，且對肌肉的生長發(fā)育發(fā)揮負向作用。研究發(fā)現，肌生長抑制素基因的自然突變及實驗性敲除可以有效增加骨骼肌纖維的大小及數量。肌生長抑制素和肌纖維膜上的激活素II型受體結合，致使跨膜激活素I型受體樣激酶ALK4或ALK5發(fā)生激活從而促進Smad2和Smad3磷酸化，與Smad4形成異三聚體復合物并介導細胞內信號傳導和基因表達。Smad2/3信號通路可以減少Akt信號通路［12］并通過下游效應因子mTORC1和FoxO調控蛋白酶抑制劑。同時，MSTN也可能通過抑制肌源性分化及成肌細胞增殖調節(jié)肌肉質量。因此，成人骨骼肌對于MSTN抑制劑的反應性成為了刺激肌肉生長或防止骨骼肌減少癥的治療靶點。另有研究［13］證明MSTN抑制劑不僅可以減少炎癥細胞因子，也可以有效改善胰島素抵抗，從而降低肌少癥的發(fā)生率。目前已經有多種MSTN抑制劑投入臨床試驗。MSTN抑制劑（LY2495655）治療可以增加瘦體質量，并且可能改善肌肉力量［14］。MSTN抑制劑（MYO-029）可以提高肌肉萎縮患者的肌肉量。但是劑量的不同產生效果大不相同，如10 mg/kg時肌肉纖維直徑增加，而大劑量使用時會增加蕁麻疹等不良反應的發(fā)病風險［15］。此外，COLLINS-HOOPER等［16］的動物實驗中給老年大鼠單次注射表達MSTN前肽的AAV8病毒，最終發(fā)現老年大鼠的體質量明顯增加，肌肉生長水平明顯提高。因此，MSTN抑制劑將成為肌少癥藥物防治的關鍵藥物。

2 降糖類藥物在肌少癥防治中的應用

目前，大量研究發(fā)現肌少癥與2型糖尿病的發(fā)病密切相關并互為危險因素。且治療2型糖尿病的部分降糖藥物及胰島素可對肌少癥發(fā)揮有效的防治作用。其中主要包括口服類藥物二甲雙胍、噻唑烷二酮類及胰島素等。

2.1 二甲雙胍二甲雙胍是治療2型糖尿病最廣泛的降糖藥，同時也參與調節(jié)肌少癥的病理生理機制。二甲雙胍主要是通過激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶在骨骼肌中發(fā)揮重要作用，同時它也在調節(jié)葡萄糖攝取和脂肪酸氧化、蛋白質代謝及線粒體功能中發(fā)揮作用［17］。此外，它還有抗炎、抗氧化及保護心臟和抗癌的作用，這也使其成為了抗衰老、虛弱及肌少癥的重要治療藥物［18］。二甲雙胍可以增加一磷酸腺苷激活蛋白激酶的活性，促進了雷帕霉素對于mTORC1的抑制作用從而減緩了骨骼肌的老化并維持了肌肉的大小及強度，這是影響肌肉生長的關鍵［19］；另一方面，因為二甲雙胍可能有利于M2巨噬細胞調動，而M2巨噬細胞可能在骨骼肌中發(fā)揮抗炎作用，故被作為老年人抵抗訓練的輔助療法［20］。然而，一項隨機試驗［21］結果表明，使用二甲雙胍治療損害了沒有慢性疾病的老年人對于12周有氧運動訓練的代謝及線粒體適應能力。同時，也有研究發(fā)現二甲雙胍和運動（有氧和阻力運動）訓練獨立提高了全身的胰島素敏感性，但沒有加性效應。

2.2 噻唑烷二酮噻唑烷二酮類藥物屬于過氧化物酶體增殖物激活受體的合成配體，它可以通過改善外周組織及肝臟的胰島素抵抗調節(jié)血糖，而胰島素抵抗與肌肉蛋白質降解密切相關，因此應用這類藥物理論上可以有效減少肌肉蛋白質的降解。有動物實驗［22］證明，小鼠在使用羅格列酮后可以顯著增加循環(huán)脂聯(lián)素水平并且使得胰島素抵抗得到有效改善，其機制可能是通過改善異常的PI3K/Akt傳導并且減少Caspase-3途徑信號傳導從而抑制蛋白質水解。此外，研究發(fā)現，吡格列酮在骨骼肌中可以通過改善骨骼肌脂肪酸代謝及減少肌內脂肪含量從而改善能量代謝。盡管理論上講噻唑烷二酮可以改善胰島素抵抗患者的肌肉情況，但目前此類藥物臨床研究較少且存在爭議。一項研究中發(fā)現服用吡格列酮的男性糖尿病患者與正常血糖男性在四肢瘦體質量減少及總瘦體質量方面并無顯著差異。由此看來，噻唑烷二酮的應用對于肌少癥是呈中性或是正性作用。

2.3 胰島素胰島素可以促進快肌纖維蛋白質合成、減少蛋白質分解，同時顯著改善骨骼肌線粒體功能，因此對肌少癥患者的治療是有利的。Ⅰ型糖尿病動物模型發(fā)現肌肉生長及功能受損，而Ⅱ型中纖維蛋白質合成受損，使用胰島素治療后發(fā)現Ⅰ型糖尿病患者的瘦體質量顯著增加，但新診斷的Ⅱ型糖尿病患者骨骼肌增加與胰島素無關。內源性胰島素分泌減少是男性患者患有2型糖尿病相關肌少癥的重要危險因素。在一項研究［23］中對于進行胰島素治療的2型糖尿病患者的肌肉質量變化行回顧性研究發(fā)現，胰島素治療組的骨骼肌指數明顯高于對照組。就目前的臨床證據表明，胰島素治療可以有效緩解糖尿病肌少癥的進一步惡化，且對于Ⅰ型糖尿病的作用可能更大。

3 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）在肌少癥防治中的應用

ACEI對于肌少癥也是一種有效治療藥物。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以介導肌肉萎縮，而ACEI可以阻斷AngⅡ的產生從而降低肌少癥的發(fā)病風險。有研究［24］表明，ACEI不僅能夠改善線粒體功能、提高IGF-1水平，還能促進骨骼肌攝取葡萄糖并抑制炎癥反應，從而對骨骼肌功能起到積極作用。此外，研究發(fā)現ACEI類藥物不僅能夠促進血管舒張及降低血壓，也能通過抑制NF-κB活性和ROS介導的炎癥過程從而減少炎癥反應。而炎癥反應與肌少癥的發(fā)生密切相關，因此，ACEI的次要作用可能成為治療肌少癥的依據。大量研究發(fā)現，服用ACEI的老年糖尿病患者的肌力及活動能力的下降明顯慢于服用其他降壓藥的患者，且相比之下，他們的下肢肌肉質量也明顯較高［25］。在一項研究［26］中，用培哚普利對130例無心力衰竭或僅有左室收縮功能障礙的老年患者進行干預，最終發(fā)現培哚普利可以增加患者的步行距離以及提高健康生活質量。然而，在最近的一項薈萃分析［27］中研究結果表明，使用培哚普利干預后患者身體功能及肌肉質量并未明顯改善。對于高血壓患者，ACEI類藥物的使用可能一定程度地降低肌肉減少的速度。但是，因為ACEI針對肌肉的作用機制及目標人群并不明確，所以要是以肌少癥為適應癥使用這類藥物仍需進一步研究。

4 抗炎類藥物在肌少癥防治中的應用

肌少癥的發(fā)生與炎癥反應密切相關。CRUZJENTOFT等［28］研究表明，炎癥標志物如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及C反應蛋白（CRP）等與肌量及肌力呈負相關。細胞因子可以通過與各自的α受體結合來改變細胞內穩(wěn)態(tài)，這些α受體和β受體發(fā)生同源或者異源二聚，從而啟動細胞內信號轉導。目前，越來越多的證據表明了這種非典型的受體信號傳導可能介導細胞因子的促炎功能。且長期升高的全身細胞因子及肌肉炎癥信號通路與肌肉的蛋白酶沉積紊亂相關［29］。因此，全身細胞因子和肌肉炎癥信號通路可能成為肌少癥治療的重要靶點。例如，針對IL-6信號傳導的抑制劑主要包括針對IL-6及IL-6受體的單克隆抗體（如抗IL-6單克隆抗體）；和人免疫球蛋白IgG1-Fc相關的可溶性受體（如sgp130Fc）以及JAK的小分子抑制劑（如魯索利替尼）［30］。雖然目前已經在如癌癥、炎癥性疾病等慢性疾病的臨床實驗中對這些藥物進行了評估，但他們在肌少癥中的應用效果及不良作用還有待進一步研究。此外，研究發(fā)現通常用于炎癥和疼痛管理的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）也對肌少癥有著治療意義。這類藥物是通過阻斷環(huán)氧化酶（COX）的活性，抑制前列腺素的生物合成及炎癥過程從而發(fā)揮作用。研究［31］表明非甾體類抗炎藥可以延緩肌少癥的發(fā)生，且降低肌肉損失的進展速度。在一項隨機對照實驗［32］中使用吡羅昔康這種非選擇性COX抑制劑進行治療，結果顯示患者血清IL-6和趨化因子濃度明顯降低，且發(fā)現那些因急性感染性炎癥住院的患者肌肉表現和活動能力明顯改善。雖然目前大量初步研究表明了NSAIDs的治療價值，但肌少癥患者能否獲得長期的良好效果還有待確定。

5 維生素D在肌少癥防治中的應用

維生素D的補充對于肌少癥防治也十分重要。維生素D的受體在骨骼肌及胰腺中，在葡萄糖代謝及肌肉穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮一定作用。維生素D通過腎臟中的代謝酶CYP27B1代謝轉化為活性的1，25（OH）2D，隨后與核受體（VDR）結合，調節(jié)靶基因的表達。VDR和CYP27B1在新生兒及受損骨骼肌中均有表達，在成熟骨骼肌組織中表達程度較低。系統(tǒng)性VDR基因敲除后小鼠的肌肉質量、肌肉纖維大小和肌肉力量（握力）均有所降低。維生素D通過VDR的介導改善肌肉功能和肌肉質量。SHEA等［33］的研究表明，維生素D的補充對于增加肌力有明顯效果，同時它也有一定的運動輔助治療作用。老年人群維生素D水平普遍較低。有研究［34］表明，長期缺乏維生素D與肌肉無力密切相關，同時也是老年人發(fā)生跌倒事件的重要危險因素，所以維生素D的補充至關重要。指南建議老年人可以平均每日攝入至少1 000～4 000 IU維生素D來降低肌少癥發(fā)生風險。此外，活性維生素D例如1α，25-雙羥維生素D3及艾迪骨化醇（活性維生素D類似物）也常被推薦用于65歲以上老年人。這類藥物不僅可以誘導成肌細胞分化，也可以在使用后增加肌肉強度及降低跌倒風險。但是，目前仍缺少使用活性維生素D可以增加肌量的證據。

6 β2受體激動劑在肌少癥防治中的應用

作為一種主要的支氣管擴張藥物，β2受體激動劑廣泛應用于肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病急性加重等。近年研究發(fā)現，β2受體激動劑不僅可以發(fā)揮平喘作用，也對肌肉的生長產生重要影響。有實驗［35］證明，刺激β2腎上腺素能受體不僅可以對抗肌肉萎縮及衰弱，也可以明顯促進肌肉肥大和纖維類型的改變。另有動物實驗［36］發(fā)現β2腎上腺素受體激動劑可以有效抑制尿毒癥小鼠的骨骼肌萎縮及氧化應激。GONCALVES等［35］認為胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路可以介導β2受體激動劑對及肌肉生長的作用。同時，這個通路對于體內β2腎上腺素能刺激的抗蛋白水解及肥厚作用是非常必要的，并且可能介導了FOR誘導的蛋白質合成的增強。此外發(fā)現胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路僅部分可以利于肌肉強度的增加，且不介導由FOR誘導的纖維類型的轉變。目前，常用的β2受體激動劑福莫特羅被發(fā)現可以通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白增加蛋白質合成從而明顯增加肌肉質量。最新研究［37］表明克侖特羅可以增強骨骼肌力量及增加肌量，且主要通過β-抑制素1信號通路介導。然而，在一項動物實驗［38］中，使用β2受體激動劑前體藥物BRL-47672進行慢性治療后發(fā)現β2受體激動劑誘導的肌肉肥大在臨床可能受限，因為能量代謝及功能受損可能使肌肉表型發(fā)生轉變從而損害大鼠的骨骼肌功能。因此，各類β2受體激動劑的廣泛應用仍需進一步的研究。

此外，還發(fā)現一些新的藥物具有治療肌少癥的潛力。熊果酸這種具有抗衰老或抗肌少癥特性的天然化合物對肌少癥治療也可以發(fā)揮重要作用。這種化合物可以通過增強骨骼肌胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路以及抑制肌肉萎縮相關mRNA的表達從而發(fā)揮降低肌少癥發(fā)病率的作用。omega-3多不飽和脂肪酸也可能成為治療肌少癥的替代藥物。大量研究表明，肌少癥的發(fā)病與炎癥反應及胰島素抵抗等密切相關。而omega-3不僅有一定的抗炎作用，且可以通過激活mTOR信號降低胰島素抵抗。另有研究發(fā)現表兒茶素作為一種容易通過飲食獲得的黃烷醇，也可以抗氧化、抗炎從而提高肌肉性能。研究證明補充表兒茶素可以顯著改善肌少癥患者的肌力及肌生成抑制素的循環(huán)水平。此外，大量的研究［39］發(fā)現褪黑素不僅可以保護骨骼肌細胞的線粒體，維持肌肉纖維的數量，也可以逆轉衰老肌肉組織的病理改變從而增加肌少癥患者的肌力。且認為老年患者中炎癥相關的miRNA-483表達增加可能是褪黑素分泌減少的基礎。褪黑素與肌少癥的發(fā)病率密切相關，且目前它對于預防及治療肌少癥具有良好的應用前景。

綜上所述，激素類藥物如生長激素、睪酮、選擇性雄激素受體調節(jié)劑、肌肉生長抑制素抑制劑等可以有效減緩肌肉量下降的速度或者維持肌肉功能，但其長期的使用效果及不良作用有待更多的研究。降糖藥物如二甲雙胍及胰島素對于肌少癥患者，尤其是合并2型糖尿病的肌少癥患者可能成為最佳選擇。而噻唑烷二酮以及其他的降糖藥物可能也對肌少癥發(fā)揮正向作用，但仍需更多研究證明。此外，血管緊張素轉化酶抑制劑、抗炎類藥物、維生素D及β2受體激動劑等藥物也對于肌少癥的防治有良好的應用前景，但他們的目標人群及應用范圍并不明確。作為一種漸進性的骨骼肌疾病，肌少癥的發(fā)生涉及肌肉質量、力量及功能的減退且受多種因素影響，比如缺乏營養(yǎng)和運動、氧化應激、炎癥反應、胰島素抵抗及線粒體功能障礙等。因此，需要開展更多的藥物與其他方式如營養(yǎng)支持、運動、神經刺激、腸-肌肉軸治療及熱量限制等結合治療肌少癥的臨床應用研究。