淺談睪酮逃逸

文杰 呂定陽(yáng) 雙衛(wèi)兵

前列腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]，因此前列腺癌的研究也成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是前列腺癌治療的重要手段，可有效抑制雄激素受體介導(dǎo)的下游分子通路，延緩前列腺癌的進(jìn)展[2]。目前臨床通常使用促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑(luteinizing hormone-releasing hormone agonist, LHRHa)和促黃體激素釋放激素拮抗劑(luteinizing hormone-releasing hormone antagonist, LHRH antagonist)降低血清睪酮水平，進(jìn)而抑制雄激素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。相比于睪丸切除術(shù)的永久性去勢(shì)可能會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生終身的負(fù)面影響，可逆性的藥物去勢(shì)更容易讓患者接受。ADT治療期間，可出現(xiàn)三種類型的睪酮波動(dòng)，第一種是睪酮的晝夜波動(dòng)，這種波動(dòng)是生理性的晝夜節(jié)律，在清晨時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，傍晚時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)[3]，因此前列腺癌患者的睪酮定期檢測(cè)需要在相同的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行，通常推薦上午8∶00～11∶00[4]。第二種睪酮波動(dòng)是ADT治療初期的激增，原因在于患者剛開(kāi)始使用LHRHa后，垂體會(huì)一過(guò)性釋放大量促黃體生成素，通過(guò)垂體-性腺軸途徑引起血清睪酮水平一過(guò)性升高，這種現(xiàn)象稱為睪酮閃爍[4-5]。第三種睪酮波動(dòng)是睪酮逃逸，其作為ADT期間的一過(guò)性或者長(zhǎng)時(shí)間血清睪酮水平高于治療閾值的現(xiàn)象，導(dǎo)致了一部分患者治療效果不佳或者失敗。但目前的研究對(duì)睪酮逃逸的認(rèn)識(shí)尚不明確。本文將對(duì)睪酮逃逸的定義、發(fā)生率、影響因素以及臨床意義進(jìn)行論述。

一、睪酮逃逸的定義

睪酮逃逸也被稱為睪酮突破[6]、睪酮抑制不完全[7]。Christie等[8]對(duì)睪酮逃逸的定義僅提到睪酮暫時(shí)升高，并未包括持續(xù)性升高。Crawford等[9]將睪酮逃逸定義為ADT治療首月之后任何時(shí)間出現(xiàn)的睪酮水平超過(guò)預(yù)定閾值的現(xiàn)象。有文獻(xiàn)引入了治療失敗的概念來(lái)表示睪酮長(zhǎng)期突破，并將其具體定義為兩次或更多次睪酮測(cè)量值超過(guò)閾值的現(xiàn)象[10]。2021版前列腺癌睪酮管理中國(guó)專家共識(shí)將睪酮逃逸定義為ADT治療期間睪酮一過(guò)性或持續(xù)性超過(guò)去勢(shì)水平閾值(>50 ng/dl)的現(xiàn)象[4]。

針對(duì)睪酮逃逸定義，睪酮的確切閾值目前尚未統(tǒng)一。既往文獻(xiàn)大多以50 ng/dl作為閾值[11-14]，也有文獻(xiàn)將其閾值設(shè)定在20～50 ng/dl范圍內(nèi)[6]。隨著液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等檢測(cè)方法的推廣應(yīng)用，睪酮檢測(cè)的精確度得到了進(jìn)一步提高。2018版加拿大復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌睪酮抑制治療共識(shí)將20 ng/dl作為新的閾值[10]。2020版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)前列腺癌指南也提出20 ng/dl 可作為更合適的閾值標(biāo)準(zhǔn)[15]。

需要注意的是睪酮逃逸的定義僅限定在ADT期間，而在ADT終止以后睪酮逐漸上升的過(guò)程被稱為睪酮恢復(fù)[16]。

二、睪酮逃逸的發(fā)生率

睪酮逃逸的發(fā)生率目前缺乏權(quán)威的數(shù)據(jù)。按照50 ng/dl的標(biāo)準(zhǔn)，Morote等[17]認(rèn)為睪酮逃逸的發(fā)生率為24%，Wilke等[18]認(rèn)為其發(fā)生率為6%～13%，Kim等[14]認(rèn)為其發(fā)生率為6.6%。Pickles等[7]的研究中按照50 ng/dl和32 ng/dl的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，睪酮逃逸發(fā)生率分別為3.4%和6.6%。Christie等[8]按照50 ng/dl和20 ng/dl的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分別有14%和34%的患者在至少一次檢測(cè)中出現(xiàn)睪酮逃逸。

三、睪酮逃逸的影響因素

睪酮逃逸的機(jī)制目前尚不清楚，影響睪酮逃逸的臨床因素可能有很多。其中包括患者的飲食代謝狀況[4]、治療是否規(guī)范、隨訪時(shí)間、藥物種類、年齡、睪酮的檢測(cè)頻率、睪酮的檢測(cè)方法等等。

睪酮逃逸與治療不規(guī)范有關(guān)[6]，這可能是由于給藥周期接近結(jié)束時(shí)藥物水平逐漸降低引起的，延長(zhǎng)藥物去勢(shì)的治療間隔會(huì)增加睪酮逃逸的幾率。Schulman等[19]對(duì)一組前列腺癌患者隨訪至12個(gè)月時(shí)，睪酮逃逸的發(fā)生率為2.9%，隨訪至42個(gè)月時(shí)為6%，提示更長(zhǎng)的隨訪期可能會(huì)影響睪酮逃逸的發(fā)生率，但該研究沒(méi)有提供患者依從性的相關(guān)細(xì)節(jié)，無(wú)法判斷上述結(jié)論是否受到混雜因素影響。針對(duì)使用LHRHa和LHRH antagonist開(kāi)展的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，相比于接受LHRH antagonist治療的患者，使用LHRHa的患者發(fā)生睪酮逃逸的風(fēng)險(xiǎn)更高，但兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此無(wú)法確定使用LHRHa和LHRH antagonist是否對(duì)睪酮逃逸發(fā)生率有一定的影響[6]。

Wilke等[18]研究發(fā)現(xiàn)在睪酮逃逸的患者中，年齡>67.5歲的患者幾乎是年齡<67.5歲患者的一半，但是該研究沒(méi)有提供樣本總體年齡分布的信息，可能存在以比代率的風(fēng)險(xiǎn)。Pickles 等[7]也發(fā)現(xiàn)年齡越小，睪酮逃逸的風(fēng)險(xiǎn)越大。但Christie等[8]的研究卻認(rèn)為年齡和基線睪酮水平都不能顯著預(yù)測(cè)睪酮逃逸的發(fā)生情況。有研究提示睪酮檢測(cè)次數(shù)減少與睪酮水平顯著降低相關(guān)[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生過(guò)睪酮逃逸的患者更容易發(fā)生二次睪酮逃逸[7]。睪酮檢測(cè)的常用方法有化學(xué)發(fā)光免疫分析法、放射性免疫分析法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法。有研究發(fā)現(xiàn)，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法得到的睪酮逃逸率最高，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法最低，但三者之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，相比其他兩種方法，化學(xué)發(fā)光免疫分析法的穩(wěn)定性較差[6]。

四、睪酮逃逸的臨床意義

目前關(guān)于睪酮逃逸的臨床意義還具有較大的爭(zhēng)議。有些學(xué)者認(rèn)為睪酮逃逸是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者治療后生化失敗的重要預(yù)測(cè)因子[20-21]；睪酮逃逸和生化失敗具有相關(guān)性[6]，Christie等[8]認(rèn)為睪酮逃逸的影響可以用進(jìn)展到生化失敗的時(shí)間來(lái)表示。

Pieczonka等[22]將睪酮逃逸確定為影響患者ADT治療效果的因素，但其意義仍有爭(zhēng)議。與未發(fā)生睪酮逃逸(<32 ng/dl)的患者相比，睪酮水平在32～50 ng/dl范圍內(nèi)的患者長(zhǎng)期生化控制率較差[7]。近年研究提示，理想情況下，睪酮水平應(yīng)被抑制在32 ng/dl以下，以便最大限度地提高生存率[21]。但也有研究認(rèn)為睪酮逃逸對(duì)生化無(wú)復(fù)發(fā)生存率或?qū)偵媛蕸](méi)有影響[18]。

有研究分別使用20、32、50 ng/dl作為睪酮逃逸的閾值，三者的結(jié)果均表明睪酮逃逸會(huì)增加進(jìn)展到去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)的風(fēng)險(xiǎn)[23-25]。Morote等[17]和Klotz等[26]的研究均發(fā)現(xiàn)，與發(fā)生睪酮逃逸的患者相比，未發(fā)生睪酮逃逸(<20 ng/dl)患者的生存時(shí)間和進(jìn)展到CRPC的時(shí)間更長(zhǎng)，提示睪酮逃逸可能會(huì)導(dǎo)致更差的臨床結(jié)果。

同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)睪酮>50 ng/dl的患者和<20 ng/dl的患者相比進(jìn)展到CRPC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，但20～50 ng/dl的患者與<20 ng/dl的患者相比，前列腺癌的生存率、進(jìn)展至CRPC的風(fēng)險(xiǎn)以及PSA進(jìn)展均無(wú)顯著差異[21]。

在對(duì)戈舍瑞林和亮丙瑞林肌內(nèi)注射劑型、亮丙瑞林皮下注射劑型以及曲普瑞林等不同類型藥物間出現(xiàn)睪酮逃逸的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，其無(wú)生化失敗的生存率和總生存率均無(wú)顯著差異[18]。此外，睪酮逃逸還有可能對(duì)PSA產(chǎn)生不利影響[8]，但也有研究發(fā)現(xiàn)在睪酮逃逸時(shí)的PSA相對(duì)較低[18]。

前列腺癌是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)疾病之一，ADT治療是降低前列腺癌患者血清睪酮水平的主要手段。睪酮逃逸現(xiàn)象在一定程度上影響了前列腺癌的預(yù)后，因此在ADT治療中如何更好地控制睪酮水平，如何定義睪酮逃逸并進(jìn)行臨床評(píng)估具有十分重要的應(yīng)用價(jià)值。