20例腎上腺皮質(zhì)癌的手術(shù)治療及預(yù)后分析

李玉 黃濤 劉騁 談宜傲 劉樹瀚

腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocortical carcinoma, ACC)是一種罕見的發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其惡性度高，侵襲性強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，死亡率高。由于其發(fā)病率低，臨床研究少，臨床診治經(jīng)驗(yàn)相對(duì)欠缺。本文旨在通過回顧性分析中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年9月至2020年7月收治的20例術(shù)后病理證實(shí)為ACC患者的電子病歷及隨訪資料，包括患者的一般資料、臨床特征、治療及預(yù)后情況，并總結(jié)其手術(shù)治療及預(yù)后因素，以期為ACC的臨床治療提供一些借鑒。

對(duì)象與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年9月至2020年7月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的ACC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受腎上腺切除術(shù)且病理證實(shí)為ACC的患者, ACC病理診斷按照Weiss評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)打分，3分及以上歸為惡性[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并自身免疫性疾病、嚴(yán)重心肺疾病或明顯影響臨床預(yù)后的其他疾病；③術(shù)前經(jīng)外院穿刺活檢證實(shí)ACC，已行放化療或其他輔助治療者。共20例患者納入研究。通過查詢電子病歷獲取各項(xiàng)臨床資料，包括患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤分期、手術(shù)切緣、實(shí)驗(yàn)室檢查(白蛋白、血糖、血鉀)、病理結(jié)果及Ki-67等資料。通過門診或電話隨訪，收集患者術(shù)后治療、疾病進(jìn)展、生存狀況等相關(guān)信息?；颊呤中g(shù)出院后第1年每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次，直至患者死亡或最后一次隨訪。

二、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

ACC分期采用歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)(European Network for the Study of Adrenal Tumours, ENSAT)分期系統(tǒng)，Ⅰ期：腫瘤局限于腎上腺，直徑≤5 cm；Ⅱ期：腫瘤局限于腎上腺，直徑>5 cm；Ⅲ期：腫瘤侵犯周圍組織，發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者腔靜脈/腎靜脈有瘤栓形成；Ⅳ期：腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

總生存期(overall survival, OS)指從手術(shù)開始至死亡的時(shí)間，或至最后一次隨訪時(shí)間。無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)指的是手術(shù)開始至腫瘤發(fā)生任意進(jìn)展，或至死亡的時(shí)間。

切緣狀態(tài)R0：切緣無肉眼或顯微鏡下可見腫瘤殘留；R1：顯微鏡下見切緣腫瘤殘留；R2：肉眼可見腫瘤殘留。

三、治療方法

積極完善術(shù)前檢查，評(píng)估手術(shù)指征，排除手術(shù)禁忌后，對(duì)內(nèi)分泌檢查指標(biāo)升高或懷疑存在隱匿性功能性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，術(shù)前予以擴(kuò)管降壓，補(bǔ)液擴(kuò)容；對(duì)于低血鉀患者予以口服螺內(nèi)酯，補(bǔ)鉀治療；術(shù)后根據(jù)患者病情適量補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生，逐漸減量停藥或小劑量維持。20例均行手術(shù)治療，開放手術(shù)14例，其中2例由腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開放手術(shù)；腹腔鏡手術(shù)6例。14例R0切除，4例R1切除，2例R2切除。對(duì)于腫瘤分期Ⅱ～Ⅳ期，或切緣陽性，且愿意接受輔助治療的患者，共有7例予以輔助治療(表1)。

表1 7例ACC患者術(shù)后輔助治療情況

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

本組20例患者中，男9例，女11例；年齡35～82歲，中位年齡58.5歲；腫瘤位于左側(cè)13例，右側(cè)7例；腫瘤最大徑4.6～17.0 cm，中位最大徑為12.5 cm，其中1例為多發(fā)腫瘤。因體檢發(fā)現(xiàn)腎上腺占位10例，因腹部或腰部疼痛就診9例，1例因食欲減退檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺占位。患者臨床特征見表2。

表2 20例ACC患者的臨床特征

20例ACC全部獲得隨訪，隨訪時(shí)間3～68個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(28.5±19.7)個(gè)月，末次隨訪時(shí)間為2021年5月31日。至隨訪結(jié)束，20例患者中存活13例，中位生存時(shí)間37.0個(gè)月。有4例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2例予以再次手術(shù)治療；1例術(shù)后24個(gè)月局部復(fù)發(fā)予以再次手術(shù)切除后，至今無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；另1例術(shù)后13個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移，予以再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移灶，2個(gè)月后新發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移灶，予以介入治療和化療。死亡7例，中位生存時(shí)間7.0個(gè)月。1例術(shù)后3個(gè)月死亡，另6例均出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，病情發(fā)生進(jìn)展至死亡。

將患者年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤分期、手術(shù)方式、切緣狀態(tài)、白蛋白、血糖、血鉀、Ki-67值、有無輔助治療納入單因素分析(表3)。應(yīng)用R語言survminer包中的surv_cutpoint函數(shù)計(jì)算求得Ki-67對(duì)應(yīng)PFS及OS的預(yù)后最佳截?cái)嘀捣謩e為30%和40%。單因素分析提示腫瘤分期(χ2=10.651，P=0.001；χ2=5.425，P=0.020)、血鉀(χ2=15.136，P=0.001；χ2=9.006，P=0.003)、Ki-67值(χ2=6.404，P=0.011；χ2=12.730，P=0.001)是影響患者疾病進(jìn)展及預(yù)后的因素(生存曲線見圖1)。

A：腫瘤分期與PFS；B：低血鉀與PFS；C：Ki-67與PFS；D：腫瘤分期與OS；E：低血鉀與OS；F：Ki-67與OS

表3 影響患者術(shù)后OS、PFS的單因素分析

多因素Cox回歸分析提示，腫瘤分期晚(HR=5.973，P=0.039)、低鉀血癥(HR=18.183，P=0.007)、高Ki-67(>30%)值(HR=10.889，P=0.027)的患者無疾病進(jìn)展時(shí)間短(表4)；低鉀血癥(HR=19.826，P=0.011)、高Ki-67(>40%)值(HR=25.721，P=0.006)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(表5)。

續(xù)表3 影響患者術(shù)后OS、PFS的單因素分析

表4 影響ACC術(shù)后PFS的多因素Cox回歸分析

表5 影響ACC術(shù)后OS的多因素Cox回歸分析

討 論

ACC是一種侵襲性較強(qiáng)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，病因尚不明確，好發(fā)于40～50歲成年人或<5歲的兒童，歐美國(guó)家流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示男女發(fā)病比例約為1∶1.2～1.3[2-3]，本組患者男女發(fā)病比例為1∶1.22。ACC早期臨床癥狀不典型，本組20例患者中，腫瘤分期(ENSAT)Ⅰ期1例，Ⅱ期12例，Ⅲ期6例，Ⅳ期1例。其中10例因體檢發(fā)現(xiàn)腎上腺占位，9例患者主訴疼痛，另有1例患者因主訴食欲減退檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺占位?？梢?，ACC早期多無明顯臨床癥狀，到發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期。

治療ACC的手術(shù)方式主要包括開放腎上腺切除術(shù)(open adrenalectomy, OA)和腹腔鏡腎上腺切除術(shù)(laparoscopic adrenalectomy, LA)。1992年Gagner首次提出LA，隨著腹腔鏡手術(shù)的普及，越來越多的證據(jù)表明，LA治療局限性ACC患者與傳統(tǒng)開放手術(shù)一樣有效[4-5]。但是，ACC的腹腔鏡手術(shù)治療仍然存在一定爭(zhēng)議[6-8]。LA與OA相比，初次手術(shù)的陽性切緣風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)后腹膜腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。Zheng等[8]通過比較OA與LA的近期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)接受OA治療的ACC患者無病生存期(disease free survival, DFS)及2年DFS均優(yōu)于接受LA治療者。雖然對(duì)于腫瘤直徑<10 cm且周圍無明顯浸潤(rùn)證據(jù)的Ⅰ期或Ⅱ期ACC，LA是一個(gè)可行選擇[9]，但當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)或操作比較困難時(shí)，應(yīng)及時(shí)中轉(zhuǎn)開放手術(shù)。本研究中OA 14例，LA 6例，2例由腹腔鏡中轉(zhuǎn)開放手術(shù)，單因素分析顯示手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ACC患者即使行根治性切除后，約2/3的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的復(fù)發(fā)部位是腫瘤床，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺部和肝臟[7,10]。密妥坦是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于晚期ACC治療的藥物，可使腫瘤縮小，控制激素分泌，緩解腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)狀態(tài)，延長(zhǎng)生存期。目前公認(rèn)推薦的晚期ACC一線治療是依托泊苷、阿霉素、順鉑(EDP)化療和密妥坦聯(lián)合治療。但由于密妥坦在國(guó)內(nèi)未上市，本組中有3例患者口服密妥坦藥物均為香港或境外購(gòu)買，價(jià)格昂貴，藥物可及性差，且需定期復(fù)查血、尿皮質(zhì)醇、血藥濃度，調(diào)整藥物劑量，患者依從性差，3例患者中有2例出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，如胃腸道不適伴腹瀉、神經(jīng)毒性，通過停藥或減量后癥狀有所緩解。對(duì)于晚期ACC的化療，由于不同醫(yī)院、科室的差異性以及腫瘤多學(xué)科診療的不規(guī)范性，導(dǎo)致化療方案不統(tǒng)一、療程不足，這些均限制了密妥坦和EDP化療在晚期ACC的使用。對(duì)于復(fù)發(fā)病例進(jìn)行再次手術(shù)切除仍然是可行選擇。多項(xiàng)研究顯示，對(duì)于孤立性腫瘤，無病間隔期>12個(gè)月，其局部復(fù)發(fā)或肺部轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行再次切除術(shù)，可延長(zhǎng)患者生存期，而超過3次手術(shù)的患者預(yù)后無明顯改善[7,11]。楊華安等[12]認(rèn)為對(duì)ACC術(shù)后原位復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)灶行擴(kuò)大切除可改善患者生存，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者原位復(fù)發(fā)病灶的切除對(duì)患者生存無獲益。本組50%的ACC患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例行再次手術(shù)治療；1例術(shù)后24個(gè)月局部復(fù)發(fā)予以再次手術(shù)切除，未予以輔助治療，至今仍未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，OS時(shí)間為42個(gè)月；另1例術(shù)后13個(gè)月出現(xiàn)腹膜后復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移，予以再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，2個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟新轉(zhuǎn)移灶后予以介入微波消融、無水乙醇消融術(shù)及化療，現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶控制穩(wěn)定，存活至今，OS時(shí)間為37個(gè)月。

由于ACC發(fā)病罕見，大樣本量的臨床研究較少，各項(xiàng)臨床研究中ACC的預(yù)后因素有所不同。李少華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，合并皮質(zhì)醇高分泌、低鉀血癥的ACC患者預(yù)后不良，且在18例行根治性切除術(shù)的患者中，合并低鉀血癥的ACC患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究亦發(fā)現(xiàn)低鉀血癥與患者PFS及OS預(yù)后不良相關(guān)，這可能與以下因素有關(guān)：①ACC患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，長(zhǎng)期納差導(dǎo)致低鉀血癥，導(dǎo)致術(shù)后預(yù)后差；②鉀離子通道與腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡密切相關(guān)[14-15]，而血清鉀離子濃度可通過鉀離子通道調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鉀離子濃度，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展；③約50%的ACC具有內(nèi)分泌功能[16]，該類患者術(shù)后預(yù)后差[13,17]，其分泌的糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素，均有可能導(dǎo)致低鉀血癥。

ACC的預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)。本研究單因素分析提示腫瘤分期晚的患者術(shù)后PFS、OS時(shí)間縮短，多因素Cox回歸分析提示腫瘤分期與PFS相關(guān)，這與Ayala-Ramirez等[18]的研究結(jié)果相似。腫瘤分期越晚，意味著更高的腫瘤負(fù)荷以及手術(shù)陽性切緣可能性增大，導(dǎo)致患者術(shù)后更容易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

Ki-67是一種參與細(xì)胞增殖和有絲分裂紡錘體調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，與有絲分裂活性和形態(tài)學(xué)指數(shù)相關(guān)[19]，其不僅有助于區(qū)分腎上腺皮質(zhì)腺瘤與皮質(zhì)癌，且能預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性和ACC患者的預(yù)后[20]。Ki-67表達(dá)的增加與ACC患者預(yù)后較差和生存期較短有關(guān)[21]。一項(xiàng)多中心關(guān)于局限性ACC預(yù)后標(biāo)志物的研究證實(shí)，Ki-67是根治切除術(shù)后預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的最重要指標(biāo)[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達(dá)增加與ACC患者OS和無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival, RFS)呈負(fù)相關(guān)，Ki-67指數(shù)以20%和3%作為OS和RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究中影響PFS及OS預(yù)后的Ki-67最佳截?cái)嘀捣謩e為30%和40%，這可能與樣本量相對(duì)少，且大部分腫瘤惡性度高、Ki-67值高有關(guān)?？傊琄i-67已廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷，是ACC患者可靠的預(yù)后指標(biāo)。

綜上所述，ACC是一種侵襲性很強(qiáng)的腫瘤，其治療具有挑戰(zhàn)性，根治性手術(shù)切除是治療該病的有效方式。腫瘤分期晚、高Ki-67值、低鉀血癥的患者術(shù)后疾病進(jìn)展快，且高Ki-67值、低鉀血癥的患者預(yù)后更差。針對(duì)此類ACC患者，應(yīng)當(dāng)制定更精準(zhǔn)的腫瘤多學(xué)科診療方案。當(dāng)然，本研究尚存在一定局限性，ACC臨床罕見，本研究為單中心回顧性研究，樣本量少，運(yùn)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析存在一定誤差，尚需多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。