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    20例腎上腺皮質(zhì)癌的手術(shù)治療及預(yù)后分析

    2022-06-01 07:04:38李玉黃濤劉騁談宜傲劉樹瀚
    現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:低鉀血癥生存期因素

    李玉 黃濤 劉騁 談宜傲 劉樹瀚

    腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocortical carcinoma, ACC)是一種罕見的發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌惡性腫瘤,其惡性度高,侵襲性強(qiáng),發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期,且術(shù)后復(fù)發(fā)率高,預(yù)后差,死亡率高。由于其發(fā)病率低,臨床研究少,臨床診治經(jīng)驗(yàn)相對(duì)欠缺。本文旨在通過回顧性分析中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年9月至2020年7月收治的20例術(shù)后病理證實(shí)為ACC患者的電子病歷及隨訪資料,包括患者的一般資料、臨床特征、治療及預(yù)后情況,并總結(jié)其手術(shù)治療及預(yù)后因素,以期為ACC的臨床治療提供一些借鑒。

    對(duì)象與方法

    一、一般資料

    回顧性分析2015年9月至2020年7月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的ACC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):接受腎上腺切除術(shù)且病理證實(shí)為ACC的患者, ACC病理診斷按照Weiss評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)打分,3分及以上歸為惡性[1]。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②合并自身免疫性疾病、嚴(yán)重心肺疾病或明顯影響臨床預(yù)后的其他疾病;③術(shù)前經(jīng)外院穿刺活檢證實(shí)ACC,已行放化療或其他輔助治療者。共20例患者納入研究。通過查詢電子病歷獲取各項(xiàng)臨床資料,包括患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤分期、手術(shù)切緣、實(shí)驗(yàn)室檢查(白蛋白、血糖、血鉀)、病理結(jié)果及Ki-67等資料。通過門診或電話隨訪,收集患者術(shù)后治療、疾病進(jìn)展、生存狀況等相關(guān)信息?;颊呤中g(shù)出院后第1年每3個(gè)月隨訪1次,以后每6個(gè)月隨訪1次,直至患者死亡或最后一次隨訪。

    二、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    ACC分期采用歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)(European Network for the Study of Adrenal Tumours, ENSAT)分期系統(tǒng),Ⅰ期:腫瘤局限于腎上腺,直徑≤5 cm;Ⅱ期:腫瘤局限于腎上腺,直徑>5 cm;Ⅲ期:腫瘤侵犯周圍組織,發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,或者腔靜脈/腎靜脈有瘤栓形成;Ⅳ期:腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

    總生存期(overall survival, OS)指從手術(shù)開始至死亡的時(shí)間,或至最后一次隨訪時(shí)間。無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)指的是手術(shù)開始至腫瘤發(fā)生任意進(jìn)展,或至死亡的時(shí)間。

    切緣狀態(tài)R0:切緣無肉眼或顯微鏡下可見腫瘤殘留;R1:顯微鏡下見切緣腫瘤殘留;R2:肉眼可見腫瘤殘留。

    三、治療方法

    積極完善術(shù)前檢查,評(píng)估手術(shù)指征,排除手術(shù)禁忌后,對(duì)內(nèi)分泌檢查指標(biāo)升高或懷疑存在隱匿性功能性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者,術(shù)前予以擴(kuò)管降壓,補(bǔ)液擴(kuò)容;對(duì)于低血鉀患者予以口服螺內(nèi)酯,補(bǔ)鉀治療;術(shù)后根據(jù)患者病情適量補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生,逐漸減量停藥或小劑量維持。20例均行手術(shù)治療,開放手術(shù)14例,其中2例由腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開放手術(shù);腹腔鏡手術(shù)6例。14例R0切除,4例R1切除,2例R2切除。對(duì)于腫瘤分期Ⅱ~Ⅳ期,或切緣陽性,且愿意接受輔助治療的患者,共有7例予以輔助治療(表1)。

    表1 7例ACC患者術(shù)后輔助治療情況

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    結(jié) 果

    本組20例患者中,男9例,女11例;年齡35~82歲,中位年齡58.5歲;腫瘤位于左側(cè)13例,右側(cè)7例;腫瘤最大徑4.6~17.0 cm,中位最大徑為12.5 cm,其中1例為多發(fā)腫瘤。因體檢發(fā)現(xiàn)腎上腺占位10例,因腹部或腰部疼痛就診9例,1例因食欲減退檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺占位。患者臨床特征見表2。

    表2 20例ACC患者的臨床特征

    20例ACC全部獲得隨訪,隨訪時(shí)間3~68個(gè)月,平均隨訪時(shí)間(28.5±19.7)個(gè)月,末次隨訪時(shí)間為2021年5月31日。至隨訪結(jié)束,20例患者中存活13例,中位生存時(shí)間37.0個(gè)月。有4例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,其中2例予以再次手術(shù)治療;1例術(shù)后24個(gè)月局部復(fù)發(fā)予以再次手術(shù)切除后,至今無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移;另1例術(shù)后13個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移,予以再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移灶,2個(gè)月后新發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移灶,予以介入治療和化療。死亡7例,中位生存時(shí)間7.0個(gè)月。1例術(shù)后3個(gè)月死亡,另6例均出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,病情發(fā)生進(jìn)展至死亡。

    將患者年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤分期、手術(shù)方式、切緣狀態(tài)、白蛋白、血糖、血鉀、Ki-67值、有無輔助治療納入單因素分析(表3)。應(yīng)用R語言survminer包中的surv_cutpoint函數(shù)計(jì)算求得Ki-67對(duì)應(yīng)PFS及OS的預(yù)后最佳截?cái)嘀捣謩e為30%和40%。單因素分析提示腫瘤分期(χ2=10.651,P=0.001;χ2=5.425,P=0.020)、血鉀(χ2=15.136,P=0.001;χ2=9.006,P=0.003)、Ki-67值(χ2=6.404,P=0.011;χ2=12.730,P=0.001)是影響患者疾病進(jìn)展及預(yù)后的因素(生存曲線見圖1)。

    A:腫瘤分期與PFS;B:低血鉀與PFS;C:Ki-67與PFS;D:腫瘤分期與OS;E:低血鉀與OS;F:Ki-67與OS

    表3 影響患者術(shù)后OS、PFS的單因素分析

    多因素Cox回歸分析提示,腫瘤分期晚(HR=5.973,P=0.039)、低鉀血癥(HR=18.183,P=0.007)、高Ki-67(>30%)值(HR=10.889,P=0.027)的患者無疾病進(jìn)展時(shí)間短(表4);低鉀血癥(HR=19.826,P=0.011)、高Ki-67(>40%)值(HR=25.721,P=0.006)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(表5)。

    續(xù)表3 影響患者術(shù)后OS、PFS的單因素分析

    表4 影響ACC術(shù)后PFS的多因素Cox回歸分析

    表5 影響ACC術(shù)后OS的多因素Cox回歸分析

    討 論

    ACC是一種侵襲性較強(qiáng)的內(nèi)分泌惡性腫瘤,病因尚不明確,好發(fā)于40~50歲成年人或<5歲的兒童,歐美國(guó)家流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示男女發(fā)病比例約為1∶1.2~1.3[2-3],本組患者男女發(fā)病比例為1∶1.22。ACC早期臨床癥狀不典型,本組20例患者中,腫瘤分期(ENSAT)Ⅰ期1例,Ⅱ期12例,Ⅲ期6例,Ⅳ期1例。其中10例因體檢發(fā)現(xiàn)腎上腺占位,9例患者主訴疼痛,另有1例患者因主訴食欲減退檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺占位??梢?,ACC早期多無明顯臨床癥狀,到發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期。

    治療ACC的手術(shù)方式主要包括開放腎上腺切除術(shù)(open adrenalectomy, OA)和腹腔鏡腎上腺切除術(shù)(laparoscopic adrenalectomy, LA)。1992年Gagner首次提出LA,隨著腹腔鏡手術(shù)的普及,越來越多的證據(jù)表明,LA治療局限性ACC患者與傳統(tǒng)開放手術(shù)一樣有效[4-5]。但是,ACC的腹腔鏡手術(shù)治療仍然存在一定爭(zhēng)議[6-8]。LA與OA相比,初次手術(shù)的陽性切緣風(fēng)險(xiǎn)增加,術(shù)后腹膜腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。Zheng等[8]通過比較OA與LA的近期預(yù)后,發(fā)現(xiàn)接受OA治療的ACC患者無病生存期(disease free survival, DFS)及2年DFS均優(yōu)于接受LA治療者。雖然對(duì)于腫瘤直徑<10 cm且周圍無明顯浸潤(rùn)證據(jù)的Ⅰ期或Ⅱ期ACC,LA是一個(gè)可行選擇[9],但當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)或操作比較困難時(shí),應(yīng)及時(shí)中轉(zhuǎn)開放手術(shù)。本研究中OA 14例,LA 6例,2例由腹腔鏡中轉(zhuǎn)開放手術(shù),單因素分析顯示手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    ACC患者即使行根治性切除后,約2/3的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,最常見的復(fù)發(fā)部位是腫瘤床,最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺部和肝臟[7,10]。密妥坦是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于晚期ACC治療的藥物,可使腫瘤縮小,控制激素分泌,緩解腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)狀態(tài),延長(zhǎng)生存期。目前公認(rèn)推薦的晚期ACC一線治療是依托泊苷、阿霉素、順鉑(EDP)化療和密妥坦聯(lián)合治療。但由于密妥坦在國(guó)內(nèi)未上市,本組中有3例患者口服密妥坦藥物均為香港或境外購(gòu)買,價(jià)格昂貴,藥物可及性差,且需定期復(fù)查血、尿皮質(zhì)醇、血藥濃度,調(diào)整藥物劑量,患者依從性差,3例患者中有2例出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng),如胃腸道不適伴腹瀉、神經(jīng)毒性,通過停藥或減量后癥狀有所緩解。對(duì)于晚期ACC的化療,由于不同醫(yī)院、科室的差異性以及腫瘤多學(xué)科診療的不規(guī)范性,導(dǎo)致化療方案不統(tǒng)一、療程不足,這些均限制了密妥坦和EDP化療在晚期ACC的使用。對(duì)于復(fù)發(fā)病例進(jìn)行再次手術(shù)切除仍然是可行選擇。多項(xiàng)研究顯示,對(duì)于孤立性腫瘤,無病間隔期>12個(gè)月,其局部復(fù)發(fā)或肺部轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行再次切除術(shù),可延長(zhǎng)患者生存期,而超過3次手術(shù)的患者預(yù)后無明顯改善[7,11]。楊華安等[12]認(rèn)為對(duì)ACC術(shù)后原位復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)灶行擴(kuò)大切除可改善患者生存,但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者原位復(fù)發(fā)病灶的切除對(duì)患者生存無獲益。本組50%的ACC患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,2例行再次手術(shù)治療;1例術(shù)后24個(gè)月局部復(fù)發(fā)予以再次手術(shù)切除,未予以輔助治療,至今仍未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,OS時(shí)間為42個(gè)月;另1例術(shù)后13個(gè)月出現(xiàn)腹膜后復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移,予以再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶,2個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟新轉(zhuǎn)移灶后予以介入微波消融、無水乙醇消融術(shù)及化療,現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶控制穩(wěn)定,存活至今,OS時(shí)間為37個(gè)月。

    由于ACC發(fā)病罕見,大樣本量的臨床研究較少,各項(xiàng)臨床研究中ACC的預(yù)后因素有所不同。李少華等[13]研究發(fā)現(xiàn),合并皮質(zhì)醇高分泌、低鉀血癥的ACC患者預(yù)后不良,且在18例行根治性切除術(shù)的患者中,合并低鉀血癥的ACC患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究亦發(fā)現(xiàn)低鉀血癥與患者PFS及OS預(yù)后不良相關(guān),這可能與以下因素有關(guān):①ACC患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差,長(zhǎng)期納差導(dǎo)致低鉀血癥,導(dǎo)致術(shù)后預(yù)后差;②鉀離子通道與腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡密切相關(guān)[14-15],而血清鉀離子濃度可通過鉀離子通道調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鉀離子濃度,進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展;③約50%的ACC具有內(nèi)分泌功能[16],該類患者術(shù)后預(yù)后差[13,17],其分泌的糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素,均有可能導(dǎo)致低鉀血癥。

    ACC的預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)。本研究單因素分析提示腫瘤分期晚的患者術(shù)后PFS、OS時(shí)間縮短,多因素Cox回歸分析提示腫瘤分期與PFS相關(guān),這與Ayala-Ramirez等[18]的研究結(jié)果相似。腫瘤分期越晚,意味著更高的腫瘤負(fù)荷以及手術(shù)陽性切緣可能性增大,導(dǎo)致患者術(shù)后更容易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

    Ki-67是一種參與細(xì)胞增殖和有絲分裂紡錘體調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì),與有絲分裂活性和形態(tài)學(xué)指數(shù)相關(guān)[19],其不僅有助于區(qū)分腎上腺皮質(zhì)腺瘤與皮質(zhì)癌,且能預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性和ACC患者的預(yù)后[20]。Ki-67表達(dá)的增加與ACC患者預(yù)后較差和生存期較短有關(guān)[21]。一項(xiàng)多中心關(guān)于局限性ACC預(yù)后標(biāo)志物的研究證實(shí),Ki-67是根治切除術(shù)后預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的最重要指標(biāo)[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn),Ki-67表達(dá)增加與ACC患者OS和無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival, RFS)呈負(fù)相關(guān),Ki-67指數(shù)以20%和3%作為OS和RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究中影響PFS及OS預(yù)后的Ki-67最佳截?cái)嘀捣謩e為30%和40%,這可能與樣本量相對(duì)少,且大部分腫瘤惡性度高、Ki-67值高有關(guān)??傊琄i-67已廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷,是ACC患者可靠的預(yù)后指標(biāo)。

    綜上所述,ACC是一種侵襲性很強(qiáng)的腫瘤,其治療具有挑戰(zhàn)性,根治性手術(shù)切除是治療該病的有效方式。腫瘤分期晚、高Ki-67值、低鉀血癥的患者術(shù)后疾病進(jìn)展快,且高Ki-67值、低鉀血癥的患者預(yù)后更差。針對(duì)此類ACC患者,應(yīng)當(dāng)制定更精準(zhǔn)的腫瘤多學(xué)科診療方案。當(dāng)然,本研究尚存在一定局限性,ACC臨床罕見,本研究為單中心回顧性研究,樣本量少,運(yùn)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析存在一定誤差,尚需多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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