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    尿路上皮肉瘤樣癌的臨床特征及診療進展

    2022-11-21 14:37:55朱將王沈陽
    現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:樣癌根治性肉瘤

    朱將 王沈陽

    尿路上皮肉瘤樣癌(sarcomatoid carcinoma of the urothelium, SCU)是發(fā)生于尿路上皮的少見腫瘤[1]。有研究表明,SCU在尿路上皮癌(urothelial caicinoma, UC)中發(fā)病率不到0.5%[2]。SCU常呈低分化或未分化,進展迅速,生物學行為較UC更具侵襲性。其在病理學和免疫組化中均被證實是一種能向上皮組織及間葉組織雙向分化的惡性度極高的腫瘤,存在或無異源性成分[3]。本文結(jié)合近年來的相關(guān)研究文獻,對SCU的分子生物學、臨床特征、診斷、治療及預后的最新研究進展進行了系統(tǒng)的整理和綜述。

    一、分子生物學

    關(guān)于肉瘤樣癌中組織學成分的產(chǎn)生機制,目前的理論尚存有分歧,主要有以下兩種主流理論被提出:①碰撞學說,即間充質(zhì)細胞的惡性轉(zhuǎn)化導致上皮腫瘤和間充質(zhì)腫瘤之間碰撞,形成一種碰撞性腫瘤;②克隆學說,即肉瘤樣癌是由分化不同的全能干細胞變異而來,通過多種途徑產(chǎn)生了向癌與肉瘤樣成分的雙向分化變異。也有文獻指出,尿路上皮的肉瘤成分可能源于UC[4]。Armstrong等[5]在對17例肉瘤樣癌樣本中蛋白表達水平的研究中發(fā)現(xiàn),其中有5例標本的肉瘤樣組織與上皮樣組織存在相同的突變,且17例標本均表達相同的p53基因。Wang等[1]在對膀胱肉瘤樣癌的分析研究中發(fā)現(xiàn),肉瘤樣成分和上皮細胞中均有TP53點突變。此結(jié)果進一步支持了克隆學說。

    分子病理學研究表明,在SCU的發(fā)生、發(fā)展中均可發(fā)生染色體結(jié)構(gòu)和(或)數(shù)目的改變[5]。3、7、17號染色體數(shù)目變化(以多倍體為主)以及9號染色體2區(qū)1帶(腫瘤抑制基因p16位點)缺失是其常見的分子學變異,也有研究指出SCU中可見9、11號染色體不穩(wěn)定或缺失[6]。付文靜等[7]研究指出,SCU存在3、7號染色體非整倍變異。

    二、臨床特征

    SCU在臨床中較為罕見,該病多發(fā)生于60歲以上年齡段,常見于男性,男女發(fā)病比例約為3∶1[8]。其確切的病因目前尚不完全清楚,據(jù)相關(guān)研究報道,其可能與吸煙、輻射和環(huán)磷酰胺暴露有密切聯(lián)系[1]。SCU的臨床表現(xiàn)基本與經(jīng)典的UC相同,包括肉眼血尿、尿中血凝塊、腰痛等,常伴尿痛、尿頻、排尿困難及尿潴留等。SCU肉眼觀大體形態(tài)各異,發(fā)生在輸尿管及膀胱的SCU可行經(jīng)尿道輸尿管鏡、膀胱鏡檢查,鏡下可表現(xiàn)為廣基的菜花樣、息肉樣、蕈樣腫物,表面常伴出血、壞死及炎性滲出等。SCU好發(fā)于膀胱兩側(cè)壁、底部及三角區(qū),也可偶見于膀胱憩室內(nèi)[9]。影像學檢查常表現(xiàn)為質(zhì)地不均的低密度軟組織腫塊,直徑為1.5~10.0 cm,且侵入較深,常侵襲膀胱肌層或突破膀胱壁,因此,SCU在診斷時常表現(xiàn)為高分期、高分級腫瘤[10]。泌尿系統(tǒng)彩超、靜脈尿路造影、CT、CT下尿路成像技術(shù)及MRI等影像學檢查在顯示腫瘤的大小、位置及形態(tài)方面意義較大,可分辨是否外侵周圍組織及局部淋巴結(jié)腫大情況,但對判斷腫瘤類型的指導意義不大[11]。

    三、診斷及鑒別診斷

    組織病理檢查及免疫組化分析是診斷SCU更為準確的方法。SCU的病理學檢查方法有多種,其診斷準確率有高有低。臨床上常應用尿脫落細胞學熒光原位雜交和尿脫落細胞DNA倍體分析對手術(shù)前患者的晨尿進行檢測,這是一種無創(chuàng)性輔助檢查,可幫助醫(yī)生診斷SCU,但也容易出現(xiàn)誤診或漏診。

    鏡下的活體組織檢查由于可獲得的腫瘤組織成分較少且肉瘤樣成分大多處于腫瘤深部,常被誤診為單純的UC[12],因此多方位廣泛充足取材送檢對確診SCU至關(guān)重要。有文獻報道,盡可能在腫瘤與正常黏膜移行區(qū)取材,這樣可以增加正確診斷概率[13]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)、根治性手術(shù)均可獲得充足的標本,肉眼觀察標本組織,可見腫瘤體積較大,廣基底,以息肉狀多見,剖開腫物可見魚肉樣腫瘤組織,與周圍邊界不清,常伴出血及壞死。光鏡下觀察,可見癌組織和肉瘤樣組織彼此獨立和(或)相互移行,其中癌組織常提示高級別浸潤性UC,部分伴有鱗癌及大、小細胞癌等;肉瘤的成分常>50%,由分化程度極低的多形細胞(以梭形細胞為主)構(gòu)成,也可見近似淋巴肉瘤、骨肉瘤和平滑肌肉瘤等成分構(gòu)成[13]。在免疫組化結(jié)果中,腫瘤細胞角蛋白(cytokeratin, CK)或上皮膜抗原(epithelialmem-braneantigen, EMA)表達多為陽性,肉瘤樣組織標志物表達也呈陽性,如波形纖維蛋白(vimentin, Vim),同時肌源性標志物(如Actin、Desmin)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等部分表達呈陽性,另外p63、Bel-2、CK5、CK6、CK14、CK20和CK34陽性也支持SCU診斷。在UC基因表達譜篩選中還發(fā)現(xiàn)了GATA3,其作為尿路上皮分化的一種標志物,在67%~91%的UC中均有表達[14]。Uroplakin Ⅱ作為辨別尿路上皮分化的標志之一,敏感性比Uroplakin Ⅲ高,但其在SCU中的表達暫不明確。

    關(guān)于SCU的病理學診斷尚缺乏明確的標準,有學者認為其診斷標準有以下幾個方面:①顯微鏡下可見癌和肉瘤樣組織,癌組織中主要為鱗癌及大、小細胞癌等;肉瘤樣組織主要為多形細胞腫瘤(梭形細胞為主),如纖維肉瘤等,部分組織中可見少量透明細胞、橫紋肌樣細胞或平滑肌樣細胞,少數(shù)病例中還可見間變或瘤巨細胞。②顯微鏡下癌和肉瘤相互移行過渡,且并不是完全分開。③兩種組織的細胞核大且深染,形態(tài)結(jié)構(gòu)差異明顯,可見病理性核分裂。④CK在癌組織中表達廣泛,在肉瘤組織中表達較少,且表達逐漸減低。⑤腫瘤間質(zhì)可伴壞死或黏液變性等特征[7]。2012年國際泌尿病理學會建議,肉瘤樣分化沒有最低比例限制,病理結(jié)果中應提及肉瘤組織占總體的比例,以便判別腫瘤的分化程度。

    SCU診斷困難,其鑒別診斷除了與常見的泌尿系統(tǒng)UC相鑒別外,還需與間葉來源的腫瘤區(qū)別。橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤多呈現(xiàn)單向分化,僅表達間葉標志物,如Actin、Vim及Osteonection等,而作為上皮標志物的CK、EMA等表達為陰性,并且可以看到明顯的骨、脂肪、橫紋肌等肉瘤成分[15]。行HE染色時,若未見明顯的上皮成分,或者腫瘤完全表現(xiàn)為以梭形細胞分化為主的多形細胞時,加做上皮標志免疫組化分析可以幫助辨別間葉來源的腫瘤。除此之外,若肉瘤組織區(qū)有大批裂隙狀的微血管及增殖的異型細胞,但未有非典型的異型核分裂,要著重區(qū)分是否為假肉瘤樣間質(zhì)癌;若肉瘤樣組織區(qū)見良性的上皮組織成分和皮膚附件,要注意與畸胎瘤鑒別[15]。

    四、治療及預后

    目前,對于SCU的最佳治療方案仍存有分歧,但根治性切除術(shù)仍然是其治療的首選方法[1,16]。Wang等[1]研究了1973年至2004年間納入SEER數(shù)據(jù)庫中的221例膀胱肉瘤樣癌患者的臨床特征,發(fā)現(xiàn)行保留膀胱手術(shù)與根治性膀胱全切術(shù)患者的術(shù)后2年生存率分別為14%和52%。Sui等[17]對2004年至2014年間美國癌癥數(shù)據(jù)庫中489例膀胱肉瘤樣癌患者的研究結(jié)果顯示,接受根治性手術(shù)或根治性手術(shù)+綜合治療相比于接受保留膀胱治療,能顯著延長患者生存期。Black等[18]也建議,對于膀胱肉瘤樣癌,一旦經(jīng)活檢確認,即使是早期的,也應該積極行根治性全膀胱切除術(shù)。Perret等[19]同樣強調(diào),那些存活時間較長的膀胱肉瘤樣癌患者(≥12年)最初也是行根治性手術(shù)治療的。所以對于有手術(shù)機會的SCU患者來說,早期行根治術(shù)是極其必要的。沈文浩等[20]研究認為,對于非肌層浸潤肉瘤樣癌,不能耐受較大創(chuàng)傷的根治手術(shù)和具有強烈保膀胱意愿的患者,可行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)或膀胱部分切除術(shù)+術(shù)后輔助放/化療的姑息方案,但該研究不足在于樣本量少、為單中心回顧性研究,所以仍應擴大隊列進一步研究論證。對于完全失去手術(shù)機會或瘤體周圍粘連嚴重的患者,可以考慮全身化療和(或)局部放療,膀胱肉瘤樣癌可以行局部膀胱灌注化療,但Stamatiou等[21]研究表明,這些治療方案并沒有顯著延長患者生存期。

    SCU惡性程度高,侵襲性強,行根治術(shù)后仍有局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的趨勢,因此,給予放療和(或)化療等輔助治療以防止腫瘤復發(fā)是極其必要的,尤其適用于高風險病例,如高分級、高分期、切緣陽性、淋巴結(jié)陽性和膀胱外擴散的病例[2,10]。在Johns Hopkins醫(yī)療機構(gòu),對于SCU患者的治療,優(yōu)選根治性手術(shù),術(shù)后給予順鉑+吉西他濱+多西他賽三聯(lián)藥物輔助化療,對于含有鱗狀細胞癌成分的患者,術(shù)后推薦使用二聯(lián)藥物(順鉑+依托泊苷)輔助化療[10]。對于SCU,術(shù)前及術(shù)后輔助放射治療的作用尚未得到證實,有待進一步探究。

    也有學者提出對SCU患者新輔助化療后再行根治性切除術(shù)的治療方案[22],但目前相關(guān)文獻尚未提示SCU患者能從新輔助化療方案中獲益。參考Vieira等[23]對肺肉瘤樣癌的化療研究結(jié)果,其客觀緩解率<17%,疾病的控制率<42%,提示單純采用化療對肉瘤樣癌治療效果不佳。Vetterlein等[22]在比較根治術(shù)前行新輔助化療組(22例)和根治術(shù)組(304例)的總生存率研究中顯示,兩者未見明顯差異。針對SCU新輔助治療,我們?nèi)匀恍枰髽颖?、多中心的臨床研究來予以評估。

    伴隨醫(yī)療科技的進步,免疫治療逐步成為研究熱點。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)能通過阻止腫瘤的免疫逃逸這一過程,進而對腫瘤產(chǎn)生抵抗作用[24-25]。肉瘤樣癌中PD-L1表達水平較高,免疫浸潤較強,所以使用ICIs可能使SCU患者獲益[26]。近年來,已有多項臨床試驗證實了ICIs在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC中所發(fā)揮的重要作用[27-30],并且ICIs在進展期UC二線治療中也已經(jīng)獲批使用[31],但目前仍缺乏明確的證據(jù)。

    另外,隨著基因研究的不斷深入,靶向藥物出現(xiàn)在人們視野范圍。有研究表明,SCU患者大多伴有染色體異常,行基因檢測可以全面分析患者的癌癥基因圖譜,幫助發(fā)現(xiàn)潛在的有效治療方案[25]。Wang等[25]對SCU腫瘤細胞進行分子測定時發(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體呈陽性,而此受體具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)活性,推測TK的抑制劑可能對此疾病有效。國外學者基于免疫組化分析對SCU腫瘤細胞進行分子測定,發(fā)現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)的啟動子表達過度,因此TERT可能成為治療的潛在新靶點,有待后續(xù)進一步研究[31-32]。

    由于此類腫瘤具有侵襲性,易擴散,臨床分期通常處于中晚期,且患者常合并多種基礎(chǔ)疾病,如高血壓、糖尿病、腎功能不全等,可伴區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和脈管內(nèi)癌栓的形成,侵犯深度可達肌層以上,因此其治療難度較大,且患者預后差,往往比高級別UC預后更差。大部分患者確診后生存期不超過1年,常常因發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移及器官衰竭而死亡,5年存活率僅17%,而UC則達到47%[9,33]。有文獻指出該病27%為 pT2期,59%為pT3期,14%為pT4期[10]。Wang等[1]研究認為,同UC一樣,TNM分期和腫瘤分級是影響SCU患者預后的最主要因素,而年齡、性別、腫瘤大小及位置與患者的生存期均無相關(guān)性。該研究同時提及發(fā)生于膀胱的SCU患者5年特異存活率為20%,中位生存期僅為14個月。

    五、總結(jié)

    綜上所述,SCU是一種具有高侵襲性的惡性腫瘤,主要發(fā)生于中老年男性,發(fā)現(xiàn)時常常已經(jīng)進展到晚期,并可快速致死。對于有手術(shù)機會的SCU患者,膀胱根治術(shù)仍是最主要的治療手段,術(shù)后結(jié)合放化療可能改善其預后;而對于沒有手術(shù)機會的SCU患者,化療和(或)聯(lián)合應用ICIs可能使患者獲益。目前仍然缺乏對此類疾病的大數(shù)據(jù)研究,免疫治療或靶向治療可能是其潛在研究方向。

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