他汀類藥物對認(rèn)知功能的影響及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

胡世嬌，何新雨，曾小娟，黃亞曉，喬文偉，張錦

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科/甘肅省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

血脂異常是心血管疾病主要的可改變的危險因素，降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，可顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的發(fā)病及死亡危險［1］。他汀類藥物在血脂異常的治療中發(fā)揮著不可替代的作用。在其臨床應(yīng)用的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還對認(rèn)知功能的改善起正向作用，然而也對認(rèn)知功能有不良影響［2］。他汀類藥物作為血脂異常藥物治療的基石藥物得到廣泛普及，然而，關(guān)于他汀類藥物對于認(rèn)知功能是否具有有利或不利作用一直是爭論的熱點(diǎn)。因此，充分評估他汀類藥物對認(rèn)知功能的影響是非常必要的?，F(xiàn)將其對認(rèn)知功能的影響及機(jī)制進(jìn)展作以下綜述。

1 他汀類藥物對認(rèn)知功能的改善作用及其機(jī)制

血脂異常通過多種機(jī)制損害神經(jīng)元功能，而他汀類藥物通過降低膽固醇水平可能有助于預(yù)防或延緩認(rèn)知功能的衰退。最近一項(xiàng)納入了23項(xiàng)研究的薈萃分析［3］表明，他汀類藥物治療可降低癡呆風(fēng)險，可提高簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分，而且在血漿Aβ40、血漿Aβ42、血漿LDL-C、血漿24s-羥基膽固醇和腦脊液膽固醇等病理標(biāo)志物中觀察到顯著治療作用。此外，多項(xiàng)研究［4-5］提示他汀類藥物可以改善邏輯思維能力、語言組織能力、執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知功能。然而最近的2項(xiàng)系統(tǒng)評估［6-7］得出的結(jié)論是，沒有足夠的證據(jù)來確定降脂劑（主要是他汀類藥物）對認(rèn)知功能或癡呆癥有影響。

一項(xiàng)觀察性研究［8］根據(jù)年齡對受試者（≤65歲或＞65歲）進(jìn)行分層，結(jié)果顯示患者年齡可能會改變他汀類藥物對不同認(rèn)知功能的影響，他汀類藥物的使用效果在兩個年齡組之間存在很大差異，對老年人的反應(yīng)時間和兩個年齡組的流體智力均有有益影響。最近的兩項(xiàng)薈萃分析［9-10］也證明了他汀類藥物可以降低癡呆風(fēng)險，同時也有劑量反應(yīng)關(guān)系和持續(xù)時間關(guān)系的證據(jù)。動物研究［11］表明，中低劑量的阿托伐他汀治療通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）、減少氧化應(yīng)激及抑制炎癥，對高脂飲食誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，而在高劑量治療中沒有觀察到這些作用。上述研究證實(shí)他汀類藥物發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用受到年齡、持續(xù)時間和劑量等因素的影響。

他汀類藥物可影響腦膽固醇的代謝，改善認(rèn)知功能可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①他汀類藥物可促進(jìn)前列腺素和一氧化氮的形成，這兩種物質(zhì)是血管擴(kuò)張劑，可以增加腦血管血流量，從而有助于改善和保護(hù)腦血液灌流［12］。②他汀類藥物通過抑制HMGCoA還原酶，減少甲羥戊酸的合成，從而阻止類異戊二烯如法尼基焦磷酸鹽和香葉基焦磷酸鹽等衍生物的產(chǎn)生，而二者分別調(diào)節(jié)各種蛋白質(zhì)的法尼基化和香葉基化，例如GTPase、Rho和Rab蛋白，細(xì)胞信號蛋白（如Ras，Rho）的翻譯后修飾可能會影響神經(jīng)元的代謝活動，最終起到改善認(rèn)知功能的作用［13］。③他汀類藥物可以上調(diào)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP1）的產(chǎn)生，LRP1是負(fù)責(zé)清除大腦和系統(tǒng)性β-淀粉樣蛋白的關(guān)鍵細(xì)胞表面受體，可促進(jìn)Aβ從大腦中流出［13］。④腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）刺激神經(jīng)細(xì)胞突觸的生長和長芽，對神經(jīng)元的存活具有重要的作用，他汀類藥物通過PPARα介導(dǎo)的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的轉(zhuǎn)錄激活上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子，增加BDNF的表達(dá)，獨(dú)立于甲羥戊酸途徑［14］。而且親脂性和親水性他汀類藥物之間沒有差異，可以推測這樣的差異可能與劑量有關(guān)。⑤他汀類藥物可以通過抗炎作用、抗氧化作用提高認(rèn)知功能，改善血管功能損傷［15］。有研究［16］提出他汀類藥物通過阻止促炎性基質(zhì)金屬蛋白酶和細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6釋放來產(chǎn)生抗炎作用。⑥沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRTs）作為NAD+依賴的脫乙酰酶，可針對不同蛋白質(zhì)，包括組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和DNA修復(fù)蛋白等，參與許多重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞衰老與凋亡、能量代謝、組織再生、神經(jīng)和心臟保護(hù)、炎癥等，還可以控制生物鐘和線粒體的生物發(fā)生［17］。此外，動物研究［11］提示中低劑量的阿托伐他汀可通過其與SIRT1激活相關(guān)的抗氧化和抗炎作用顯著減輕HFD引起的認(rèn)知障礙。口服合適劑量的他汀類藥物可以發(fā)揮改善認(rèn)知功能的積極作用，該作用可能通過改善腦血流灌注、上調(diào)腦營養(yǎng)因子的表達(dá)、促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的流出等多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

一些學(xué)者對于他汀類藥物引起較低血脂水平從而影響大腦中膽固醇含量進(jìn)一步影響認(rèn)知功能提出了擔(dān)憂，然而來自PCSK9抑制劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)經(jīng)過2.2年的治療后，在最大耐受他汀類藥物治療的患者中添加PCSK9抑制劑，即使LDL-C＜20 mg/dL的水平未曾對患者自我報(bào)告的認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響［18］。此外，對PCSK9功能喪失個體的觀察性研究［19］的數(shù)據(jù)表明，終生暴露于低水平的PCSK9和由此產(chǎn)生的低水平LDL-C對神經(jīng)認(rèn)知功能沒有重大影響，上述發(fā)現(xiàn)提示沒有證據(jù)表明他汀類藥物誘導(dǎo)的低LDL-C水平會影響大腦中的膽固醇穩(wěn)態(tài)，從而進(jìn)一步對認(rèn)知功能造成不良影響。這些結(jié)果表明，他汀類藥物具有改善認(rèn)知功能的潛力，然而，需要來自多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)的更多證據(jù)來證實(shí)。

綜合各項(xiàng)高質(zhì)量、各種類他汀藥物的薈萃分析或觀察性研究或前瞻性研究和大型隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)研究提出他汀類藥物對認(rèn)知功能的影響為有利或無影響，其安全性良好，這種潛在的可逆認(rèn)知障礙不應(yīng)成為避免使用他汀類藥物的理由［1］。

2 他汀類藥物對認(rèn)知功能的不良影響及作用機(jī)制

隨著他汀類藥物的廣泛使用及人們對自身健康的關(guān)注度提升，長期服用他汀類藥物的不良影響引起了越來越多人的關(guān)注，臨床醫(yī)生及患者對于使用此類藥物存在許多擔(dān)憂，對他汀類藥物是否會損害認(rèn)知功能的話題備受關(guān)注。2017年美國食品藥物管理局（FDA）的官方網(wǎng)站上更新了修改他汀類藥物說明書的聲明，提出應(yīng)增加有關(guān)“不太顯著的且為可逆性的認(rèn)知功能損害，如記憶力下降和混亂”這一標(biāo)識。通過他汀類藥物上市后的監(jiān)測報(bào)告發(fā)現(xiàn)在他汀類藥物上市前的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)明顯不良作用，而大量的病例報(bào)告描述了暫時性和可逆性認(rèn)知功能下降的特征。最近一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)［20］發(fā)現(xiàn)使用辛伐他汀損害認(rèn)知功能，但停藥后顯著恢復(fù)了記憶功能。上述結(jié)果提示他汀類藥物會造成可逆性認(rèn)知功能損害，與患者服用的劑量和持續(xù)時間密切相關(guān)。

膽固醇在大腦中的總體分布如下：幾乎70%存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞的髓磷脂和質(zhì)膜中，而30%位于神經(jīng)元中，所以維持膽固醇穩(wěn)態(tài)是神經(jīng)元和突觸完整性發(fā)育、維持和功能的關(guān)鍵［21］。他汀類藥物損害認(rèn)知功能的具體機(jī)制還不確定，有研究［22］表明膽固醇在髓鞘形成、突觸可塑性、維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和體內(nèi)許多其他激素合成等過程中都發(fā)揮了重要的作用，從而影響大腦功能。

他汀類藥物可降低膽固醇水平，引起可逆性認(rèn)知功能損害可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①由于血腦屏障（BBB）的存在，有效地阻止了從血液循環(huán)中吸收脂蛋白結(jié)合的膽固醇，大腦中的膽固醇水平與外周組織中的膽固醇水平是自定的，維持精確的膽固醇水平，以保持適當(dāng)?shù)拇竽X生理功能。而高強(qiáng)度的和親脂性的他汀類藥物可通過BBB從而減低大腦中的膽固醇，以至低于維持大腦正常功能的水平，從而引起認(rèn)知功能障礙。大腦暴露于高水平的他汀類藥物導(dǎo)致膽固醇水平顯著降低，從而失去了膽固醇對于大腦正常功能的保護(hù)作用，進(jìn)一步影響認(rèn)知功能?？蓾B透BBB的親脂性他汀類藥物會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽固醇合成和神經(jīng)功能［20］。研究［23］表明，與中等強(qiáng)度他汀類藥物相比，高強(qiáng)度與更高頻率的認(rèn)知障礙有關(guān)。因此，親脂性和高劑量可能是他汀類藥物引起認(rèn)知功能損害的機(jī)制。②神經(jīng)生長因子（NGF）是維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能和加速系統(tǒng)損傷后修復(fù)的重要因子，鳶尾素對缺血性腦卒中造成的腦功能損傷具有有利作用［24］，而動物研究［25］表明，他汀類藥物通過降低海馬中的BDNF、NGF和鳶尾素水平來損害認(rèn)知功能。③動物研究［20］表明，膽固醇對于維持突觸的可塑性非常重要，而過低的腦膽固醇水平可能會對突觸可塑性的維持產(chǎn)生負(fù)面作用，從而損害認(rèn)知功能。之前的研究［26］表明海馬突觸結(jié)構(gòu)和功能的完整性與認(rèn)知功能密切相關(guān)，而他汀類藥物通過降低海馬中膽固醇水平損害大腦突觸功能，包括電或化學(xué)信號傳輸，從而損害認(rèn)知功能［20］。④他汀類藥物還可通過造成線粒體缺陷影響認(rèn)知功能。線粒體功能與機(jī)體的代謝功能有著緊密的關(guān)系，大腦亦有很高的新陳代謝需求，所以容易受到線粒體功能障礙的影響。有研究［27］表明他汀類藥物可以通過抑制呼吸鏈復(fù)合體、誘導(dǎo)線粒體凋亡、降低輔酶Q10水平、鈣代謝紊亂等多種機(jī)制來影響線粒體功能，從而影響患者認(rèn)知功能。研究［20］發(fā)現(xiàn)停用他汀類藥物后海馬的突觸可塑性和記憶功能得到恢復(fù)，而且膽固醇濃度可逐漸上升至用藥前水平。

他汀類藥物對認(rèn)知功能的復(fù)雜性和不確定性來自多項(xiàng)研究的混合結(jié)果，其中一些顯示他汀類藥物具有有益的神經(jīng)認(rèn)知效應(yīng)［28］，而另一些提示他汀類藥物與認(rèn)知功能沒有關(guān)系，甚至?xí)φJ(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面作用。不同的研究設(shè)計(jì)方法、入組時參與者的年齡（中年與晚年）、膽固醇測量時的年齡、認(rèn)知功能評估的方法、隨訪時間長短、患者之間疾病嚴(yán)重程度的差異和使用他汀類藥物的劑量以及結(jié)果評估指標(biāo)的差異等因素導(dǎo)致了結(jié)果的不一致性。此外，不同類型的他汀類藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)各不相同。有證據(jù)［29］表明，根據(jù)組織選擇性分類的親脂性和親水性他汀類藥物可能對認(rèn)知功能和癡呆癥有不同的影響。與親水性他汀類藥物相比，親脂性他汀類藥物具有更大的BBB通透性，可能更有可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響［30］。

總之，他汀類藥物與患者認(rèn)知功能有著密切的聯(lián)系。首先，他汀類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明確的保護(hù)作用，可以降低癡呆的風(fēng)險，改善患者的生活質(zhì)量。但是，他汀類藥物對于認(rèn)知功能的保護(hù)作用受持續(xù)時間、劑量、年齡等因素的影響，其對認(rèn)知功能也有潛在的不利作用，高強(qiáng)度服用會降低大腦內(nèi)膽固醇的水平，最終造成可逆性認(rèn)知障礙。因此需全面而客觀地認(rèn)識他汀類藥物與認(rèn)知功能的關(guān)系。在他汀類藥物使用過程中，應(yīng)從低劑量開始，并密切關(guān)注這些潛在不良反應(yīng)的危害。國內(nèi)外指南均指出他汀類藥物對心腦血管疾病患者的益處是毋庸置疑的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的不利作用［31-32］?？紤]到他汀類藥物在減少ASCVD心血管事件方面的有效性和安全性，醫(yī)療衛(wèi)生保健提供者應(yīng)該加強(qiáng)與患者合作，確?；颊咴诠餐瑳Q策的模式下堅(jiān)持治療。以后需要持續(xù)的研究去探索血脂異常和他汀類藥物對認(rèn)知功能影響的機(jī)制，這樣不僅可以增強(qiáng)患者對于他汀類藥物治療的依從性，而且能最大限度地減少可能受到認(rèn)知障礙影響服用他汀類藥物的患者數(shù)量。