中藥預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的研究進(jìn)展

潘桂賢,鄧朝暉

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心,上海 200127)

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)是診斷和治療膽胰疾病的主要技術(shù)，因其創(chuàng)傷小、操作時(shí)間短、療效好、恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)被廣泛運(yùn)用于臨床，但ERCP是有創(chuàng)操作，并發(fā)癥是不可避免的。內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)為ERCP術(shù)后最常見的并發(fā)癥，如何預(yù)防PEP是臨床一直關(guān)注的問(wèn)題。據(jù)國(guó)內(nèi)外研究統(tǒng)計(jì)，成人PEP的發(fā)生率為1.6%～15.7%，兒童為3.0%～9.7%，占術(shù)后總并發(fā)癥的一半以上[1-2]。西醫(yī)療法如非甾體類藥物肛塞及內(nèi)鏡下放置支架對(duì)于預(yù)防PEP有一定的效果，但仍缺乏確切的臨床研究支持[3]。近幾年臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)方劑“大柴胡湯”“清胰湯”等對(duì)PEP有預(yù)防作用，中藥預(yù)防PEP已成為當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。本文就PEP的現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)治療的機(jī)制及優(yōu)勢(shì)進(jìn)行綜述。

1 PEP的發(fā)病現(xiàn)狀

ERCP常見的并發(fā)癥有高淀粉酶血癥、術(shù)后胰腺炎、出血、感染等。PEP是ERCP最常見的并發(fā)癥，并有一定的病死率。大量臨床研究顯示，PEP的總發(fā)生率為1%～10%，合并高危因素者，發(fā)生率可提升至30%[4]。Kochar等[5]總結(jié)了1977—2012年108例RCTs的研究，發(fā)現(xiàn)PEP的總發(fā)生率為9.7%，病死率為0.7%，并對(duì)其中56例RCTs進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估，輕度、中度、重度PEP的發(fā)生率分別為5.7%、2.6%和0.5%。一項(xiàng)全國(guó)性的調(diào)查顯示，2006—2012年開展ERCP的醫(yī)院數(shù)量增長(zhǎng)2.46倍，2012年行ERCP操作的病例總數(shù)達(dá)195 643例，PEP的發(fā)生率為4.33%[6]。

2 PEP發(fā)病機(jī)制

PEP主要由乳頭插管或者電切電凝等引起的機(jī)械損傷、造影劑引起的胰腺過(guò)敏反應(yīng)和化學(xué)損傷、消毒不嚴(yán)或者操作過(guò)程中腸道菌群移位進(jìn)入胰管系統(tǒng)等因素獨(dú)立或協(xié)同作用損傷胰管，導(dǎo)致胰液排泄障礙，引起胰腺腺泡內(nèi)酶原激活和胰腺自身消化的連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺組織的損傷和壞死。重者可出現(xiàn)急性重癥胰腺炎，全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙、成人呼吸窘迫綜合征等[7-8]。

中醫(yī)對(duì)PEP病因的認(rèn)識(shí)可追溯到宋朝時(shí)代，宋代陳無(wú)擇著《三因極—病證方論》，提出了三因?qū)W說(shuō)：“六淫，天之常氣……為外所因；七情，人之常性……為內(nèi)所因；其如饑食饑飽，叫呼傷氣，金瘡為踒折，疰忤附著，畏壓溺等，有背常理，為不內(nèi)外因?！彪S著中醫(yī)理論的研究和發(fā)展，中醫(yī)對(duì)胰腺炎的認(rèn)識(shí)不斷完善。中醫(yī)認(rèn)為胰腺炎的病因主要是情志失調(diào)、飲食不節(jié)、感染濕邪或蟲積等導(dǎo)致肝郁氣滯，濕熱郁結(jié)于肝膽、脾胃實(shí)熱和實(shí)熱結(jié)胸?；静C(jī)為腑氣不通，本病起初多因氣滯食積或肝膽脾胃郁熱，病久則生濕蘊(yùn)熱，進(jìn)而演變?yōu)轲?、毒之邪?nèi)阻或互結(jié)，瘀毒兼夾熱邪，或傷血絡(luò)，或上迫于肺，或內(nèi)陷于心包。瘀毒內(nèi)蘊(yùn)則是本病復(fù)雜多變、危重難治的關(guān)鍵病機(jī)[9]。ERCP是一種侵入性操作，當(dāng)屬蟲獸、金創(chuàng)、房事一類，為不內(nèi)外因。操作過(guò)程中易損傷胰管脈絡(luò)，脈絡(luò)損傷則為瘀，同時(shí)夾雜平素飲食不節(jié)，操作過(guò)程中的感染、機(jī)械和化學(xué)損傷等因素，可致脾胃失司，胰液疏泄障礙，而濕熱、瘀血、邪毒郁結(jié)于肝膽脾胃，阻礙臟腑氣機(jī)，腑氣不暢，則致不通則痛[10-11]。

3 預(yù) 防

3.1西藥預(yù)防現(xiàn)狀 西醫(yī)預(yù)防PEP包括藥物和操作措施。藥物預(yù)防PEP主要通過(guò)減輕胰腺炎癥，降低Oddi’s括約肌壓力，抑制胰酶分泌，抑制蛋白酶活化等途徑實(shí)現(xiàn)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，非甾體類藥物(NSAIDs)雙氯芬酸或吲哚美辛的直腸給藥對(duì)PEP有一定的預(yù)防作用，具有較高的證據(jù)等級(jí)，是目前歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)較為推薦的臨床用藥。其他藥物如蛋白酶抑制劑、硝酸甘油、生長(zhǎng)抑素和皮質(zhì)類固醇等，不同的研究對(duì)于PEP的預(yù)防效果結(jié)果不一致，仍需進(jìn)一步探討。另外，在重癥胰腺炎中抗生素的使用能降低感染的發(fā)生率，減輕炎癥反應(yīng)，但目前沒(méi)有特定的研究證明抗生素對(duì)于PEP的預(yù)防作用。術(shù)前術(shù)后的液體補(bǔ)充，對(duì)于改善胰腺的微循環(huán)及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有一定的作用，但尚無(wú)確切的臨床數(shù)據(jù)支持。操作預(yù)防PEP通過(guò)內(nèi)鏡下放置支架或胰膽管引流有利于改善胰管開口狹窄，減輕胰管內(nèi)壓力，降低PEP的發(fā)生率，但內(nèi)鏡下胰膽管支架置入術(shù)不僅有支架移位、并發(fā)穿孔和再堵塞形成慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)性，而且目前關(guān)于支架數(shù)目、大小及放置位置仍缺乏統(tǒng)一的定論，而胰膽管引流會(huì)增加患者的不適感和繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)性。

從目前研究來(lái)看，西醫(yī)對(duì)于PEP的預(yù)防并不理想，最常用的NSAIDs有出血的風(fēng)險(xiǎn)性，內(nèi)鏡操作技術(shù)要求高，操作風(fēng)險(xiǎn)性大。而中藥種類繁多，不僅能化瘀止血，還有行氣止痛、利膽排石、清熱通腑，避免消化道損傷的作用，且給藥方式多樣，利于患者接受，可減輕患者的痛苦，已成為當(dāng)前臨床研究熱點(diǎn)。

3.2中藥預(yù)防的研究成果 胰腺炎在中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有明確的定義，在中醫(yī)臨床中多屬“腹痛”“結(jié)胸病”“胰癉”等范疇。中藥對(duì)于胰腺炎的治療古方中已有記載，如《傷寒論》曰：“結(jié)胸?zé)釋?shí)，脈沉而緊，心下痛，按之石硬者，大陷胸湯主之?！庇衷唬骸叭贞嗡∮谐睙?，從心下至少腹硬滿而痛不可近者，大陷胸湯主之。”《金匱要略》曰：“按心下滿痛者，此為實(shí)也，當(dāng)下之，宜大柴胡湯。”大承氣湯、大柴胡湯等經(jīng)典方劑已沿用至今，并且對(duì)于PEP的預(yù)防效果已經(jīng)得到臨床驗(yàn)證。

中醫(yī)認(rèn)為急性胰腺炎主要病機(jī)是肝膽疏泄不利、脾胃運(yùn)化失調(diào)，濕郁熱結(jié)、氣滯血瘀、熱毒不解，導(dǎo)致腑氣不暢，不通則痛，中醫(yī)辨證治療主以疏肝理氣，清熱瀉火，祛瘀通腑，清肝利膽為主。后醫(yī)世家經(jīng)過(guò)不斷繼承和臨癥加減總結(jié)，在以往治療胰腺炎診治指南的臨床方案上，又明確了大黃、清胰湯及柴芍承氣湯等中藥的臨床作用[1]。單連云等[12]和張俊[13]研究表示柴芍承氣湯、清胰湯可減輕炎癥反應(yīng)，緩解腹脹腹痛，縮短住院時(shí)間。中醫(yī)預(yù)防PEP的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，相對(duì)于西醫(yī)預(yù)防，中醫(yī)具有更高的安全性且價(jià)格低廉。中藥除了抗炎作用外，多味藥配伍使用可有通腑瀉熱攻下、疏肝利膽解毒、理氣活血化瘀的作用。中醫(yī)方劑對(duì)于PEP的預(yù)防已得到越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)可。同時(shí)，中藥灌腸、針灸、中藥穴位外敷離子導(dǎo)入等中醫(yī)特色治療方法已逐漸應(yīng)用于臨床，中醫(yī)各療法之間的相輔相成，顯示了中醫(yī)預(yù)防PEP的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3.3中藥預(yù)防機(jī)制 PEP的發(fā)病機(jī)制與急性胰腺炎相似，PEP的中藥預(yù)防機(jī)制可用中藥治療急性胰腺炎的機(jī)制解釋[14]：①降低淀粉酶。大量的臨床研究表明，中藥大黃、黃芩苷、柴芍承氣湯、大黃牡丹湯等能降低急性胰腺炎患者中的淀粉酶水平，改善臨床癥狀。三七總皂苷[15]、白藜蘆醇[16]等能通過(guò)降低胰腺腺泡細(xì)胞中鈣超載，控制NF-κB因子的表達(dá)抑制淀粉酶的分泌，阻斷胰腺炎的發(fā)生，提高機(jī)體抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激程度。②調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)。中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路維持促炎因子與抗炎因子的動(dòng)態(tài)平衡，川芎嗪[17]通過(guò)抑制NF-κB通路、大黃牡丹湯[18]阻斷HMGB1-TLR4信號(hào)通路、大黃附子湯[19]抑制JAK2/STAT3途徑、柴黃清胰活血顆粒調(diào)節(jié)Foxp3及RoRrt轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)等，調(diào)節(jié)體內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放，防治炎癥反應(yīng)的發(fā)生。③調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞凋亡與增殖。相關(guān)研究表明中藥中的有效成分通過(guò)抑制IL-6、sIL-IR的釋放，增強(qiáng)胰腺iNOS活性及NO水平，促進(jìn)胰腺細(xì)胞凋亡，也可上調(diào)Bax、Bcl-2等凋亡基因誘導(dǎo)凋亡，減輕炎癥水腫。此外，大黃素可通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β1基因，促進(jìn)胰腺細(xì)胞增殖分化，參與胰腺細(xì)胞修復(fù)再塑過(guò)程。④改善胰腺微循環(huán)。中藥方劑中的丹參、川芎、當(dāng)歸等有行氣開郁、養(yǎng)血活血、逐瘀止痛的功效，可調(diào)節(jié)血容量及血液黏稠度，改善胰腺微循環(huán)，緩解缺血缺氧下胰腺組織壞死的發(fā)生。⑤抑制腸道菌群移位。大承氣湯方劑中枳實(shí)與厚樸可緩解腹脹便秘及氣滯積食，大黃刺激腸液分泌并抑制淀粉酶活化，芒硝瀉熱通便、清火消腫，配伍使用可保護(hù)腸道黏膜屏障，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)分泌及功能的恢復(fù)，減少菌群移位[20]。中藥因其種類繁多，并且多種藥物配伍使用可放大每一種藥物的功效，發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)行多靶點(diǎn)作用，達(dá)到更好的治療效果。近年來(lái)，中藥已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床，成為有潛力的西藥輔助和替代藥品。

3.4中藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

3.4.1有效的多途徑給藥治療方法 中藥的給藥途徑有多種，可根據(jù)患者的基本情況選擇口服中藥、中藥灌腸、靜脈注射、中藥穴位外敷離子導(dǎo)入及針灸等方法?？诜兴幨亲詈?jiǎn)單常用的中藥給藥途徑。清胰湯在《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)》中被引為治療胰腺炎的基本方劑，王實(shí)等[21]對(duì)102例需行ERCP術(shù)的患者進(jìn)行試驗(yàn)研究，試驗(yàn)組術(shù)前2 h予清胰湯水煎劑口服，術(shù)后2 h、24 h血淀粉酶、CRP及IL-6水平均低于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明口服清胰湯能減輕ERCP術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)。於鳳等[22]關(guān)于清胰湯預(yù)防PEP的meta分析結(jié)果表示，清胰湯組術(shù)后24 h血淀粉酶水平、CRP水平及IL-6水平均優(yōu)于對(duì)照組，口服清胰湯可縮短腹痛腹脹時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。同時(shí)大量研究也表明中藥對(duì)于PEP具有保護(hù)作用。余金鐘等[23]在考察清胰解毒方對(duì)PEP大鼠的改善作用中發(fā)現(xiàn)，清胰解毒方能夠降低血清中淀粉酶、TNF-α水平，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并升高血清中胃動(dòng)素和IL-10水平，減少炎癥因子的釋放，改善胃腸蠕動(dòng)功能。但實(shí)際臨床工作中，ERCP術(shù)前常常需要禁食禁飲，口服中藥制劑存在一定的限制，此時(shí)可采用中藥灌腸的方法。陳潔等[24]通過(guò)觀察柴芍承氣湯加丹參高位保留灌腸對(duì)PEP及高淀粉酶血癥的干預(yù)作用中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組術(shù)后相同階段同一時(shí)間點(diǎn)血清淀粉酶(AMS)、CRP值、腹痛的發(fā)生率、住院天數(shù)和住院耗費(fèi)均低于或短于對(duì)照組。張昔偉等[25]選取預(yù)行ERCP術(shù)的79例患者，分別于術(shù)前2 h給予中藥清胰湯合劑灌腸和0.1 g西藥吲哚美辛肛塞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組術(shù)后24 h血淀粉酶下降水平及術(shù)后排氣時(shí)間均優(yōu)于西藥組。中藥灌腸給藥途徑安全，并能減輕患者口服大量藥物的痛苦，中藥方劑中各藥之間互為佐藥，相得益彰，能有效緩解術(shù)后腹脹腹痛，減輕炎癥反應(yīng)，加速患者恢復(fù)。外敷也是一種重要的中藥給藥途徑。芒硝是外敷治療胰腺炎時(shí)最常采用的一味中藥，具有瀉熱消瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的作用。運(yùn)用芒硝外敷可達(dá)到“內(nèi)病外治” 的效果，對(duì)于減少胰周滲液，促進(jìn)滲液、炎癥因子吸收，促進(jìn)腸蠕動(dòng)和胃腸功能恢復(fù)具有明顯的效果[26]。陳萌等[27]通過(guò)對(duì)PEP大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，芒硝外敷預(yù)防及治療組能降低AMS、IL-6、IL-10及TNF-α水平，并能不同程度減弱TNF-α及NF-κB基因的表達(dá),且造模24 h后胰腺病理切片芒硝外敷組胰腺結(jié)構(gòu)清晰，小葉間導(dǎo)管分布較為正常，無(wú)明顯水腫，未發(fā)現(xiàn)明顯壞死灶。中藥?kù)o脈注射是一種價(jià)格低廉，禁忌證小的中藥給藥方法。丹參注射液可改善胰腺微循環(huán)，清除氧自由基，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的代謝。多項(xiàng)研究表明，丹參注射液與生長(zhǎng)抑素或?yàn)跛舅〉任魉幝?lián)合使用可提高藥物療效，降低術(shù)后淀粉酶及脂肪酶水平，加快緩解腹脹腹痛，減少住院時(shí)間。丹參因價(jià)格低廉能大程度降低住院費(fèi)用，已被廣泛應(yīng)用于臨床[28-30]。此外，傳統(tǒng)的針灸作為中醫(yī)的輔助療法，也被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。大量的臨床案例及基礎(chǔ)研究表明，針灸足三里、天樞穴等穴位可通過(guò)調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子的平衡，減輕胰腺的局部損傷及全身炎癥反應(yīng)[31-32]。電針、耳針等針灸療法與中藥方劑聯(lián)合使用有利于加速總膽紅素、淀粉酶、白細(xì)胞總數(shù)等血生化指標(biāo)的恢復(fù)，緩解術(shù)后腹脹腹痛，促進(jìn)排便的恢復(fù)，減輕術(shù)后相關(guān)癥狀的發(fā)生[33-34]。

3.4.2有效的多方劑治療方法 中醫(yī)辨證治療主以疏肝理氣、清熱瀉火、祛瘀通腑、清肝利膽等為主，常用的方劑有清胰湯、柴胡湯、承氣湯等，單味藥有大黃、丹參、黃芩素等。方劑中多味藥配伍使用能調(diào)節(jié)炎癥因子，改善胰腺血液循環(huán)，降低內(nèi)毒素水平，減輕胰腺組織損傷，同時(shí)具有促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，抑制血管通透性，減輕腸道黏膜屏障損傷，減少菌群移位的作用，預(yù)防PEP的發(fā)生[1，35-37]。如白芍、柴胡相伍一散一收，疏肝解郁，養(yǎng)血斂陰，養(yǎng)胃止痛；配枳、柴胡一升一降，加強(qiáng)疏肝理氣，以暢達(dá)郁邪；黃芩、厚樸一溫一寒，行氣燥濕，消脹通便；丹參行氣開郁，活血化瘀；大黃瀉火解毒、瀉熱通便、祛瘀止血等。多種藥物配伍使用可發(fā)揮協(xié)同作用，從不同途徑阻斷PEP的發(fā)生，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的思想，充分展現(xiàn)了中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)[37]。隨著中藥研究技術(shù)的不斷發(fā)展，中醫(yī)治療作為西藥替代療法在臨床中不斷取得良好的效果，中藥在PEP的預(yù)防過(guò)程中也逐漸得到應(yīng)用。

同時(shí)，不少臨床試驗(yàn)對(duì)于中西醫(yī)結(jié)合治療模式預(yù)防PEP的良好效果進(jìn)行了報(bào)道，如在常規(guī)西藥治療上加入大黃灌腸，患者癥狀體征緩解效果和抑制炎性因子水平效果均明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，住院時(shí)間也顯著縮短[38]。李禎等[39]在吲哚美辛聯(lián)合清胰湯預(yù)防PEP中的臨床研究發(fā)現(xiàn)，研究組胰腺炎的發(fā)生率為2.3%，明顯低于對(duì)照組的14.6%。生大黃、芒硝聯(lián)合奧曲肽可加速血淀粉酶、血糖等生化指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，減輕腹脹腹痛，降低急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分[40]。

中藥方劑的使用具有較強(qiáng)的主觀性，中藥劑量不準(zhǔn)或者中藥制劑中加用西藥等[41]會(huì)引起不良反應(yīng)。中藥的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在對(duì)肝臟、腎臟及心臟等臟器的損害，但是研究和臨床結(jié)果表明遵照醫(yī)囑在正規(guī)處方下合理使用中藥，不容易產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。目前中藥預(yù)防PEP的臨床應(yīng)用中，未有研究報(bào)道中藥引起嚴(yán)重臟器損傷的案例。陳潔等[24]在柴芍承氣湯加丹參高位保留灌腸的研究中，中藥試驗(yàn)組在治療期間出現(xiàn)大便次數(shù)增多，其中3例水樣便、2例下腹部不適，但均可耐受，不影響后續(xù)治療。Ji等[42]研究中表示使用活血清胰湯未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。目前存在中藥干預(yù)模式不規(guī)范、對(duì)中藥主要有效成分認(rèn)識(shí)不充分等問(wèn)題，關(guān)于中藥的不良反應(yīng)需要更多的臨床研究提供證據(jù)。中藥對(duì)于PEP的作用機(jī)制及療效仍具有廣闊的研究空間。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著中藥的基礎(chǔ)研究和臨床研究的發(fā)展，中藥理論體系不斷完善，可提供的有效治療方法越來(lái)越多。中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法對(duì)PEP的預(yù)防作用受到了廣大臨床工作者的關(guān)注，中西醫(yī)結(jié)合預(yù)防PEP也被廣泛應(yīng)用于臨床。未來(lái)應(yīng)基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)一步探明PEP的發(fā)病機(jī)制，闡明療效機(jī)制，規(guī)范中藥的標(biāo)準(zhǔn)化使用原則，制定中西醫(yī)結(jié)合防治方案，實(shí)現(xiàn)PEP的全方位管理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。