基于同型半胱氨酸探討針灸治療卒中后抑郁研究進展

楊 敏，安軍明，李彥嬌，殷之珺，吳玉龍

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 西安 712046；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710016)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是最常見的神經(jīng)精神卒中后并發(fā)癥，流行病學資料顯示其橫斷面患病率在18%～33%之間[1-2]。PSD患者常表現(xiàn)為雙向情感障礙、適應障礙、情緒低落、體重減輕、睡眠困難、食欲不振等，伴有嚴重的認知缺陷和較高的長期殘疾率，給社會和家庭帶來了極大的經(jīng)濟負擔[3-5]。相對于抗抑郁藥物的毒副作用和藥物依賴性，針灸以療效顯著、不良反應少、操作簡單等優(yōu)點，通過多機制、多靶點治療PSD[6-8]。關于PSD的病理機制仍有許多模糊之處，因此早期準確地診斷PSD顯得十分重要，近些年來，有學者發(fā)現(xiàn)與卒中后非抑郁患者相比，PSD患者的同型半胱氨酸(Hcy)水平更高，高濃度的Hcy是PSD發(fā)生的一個顯著危險因素[9]。為此本文將卒中后抑郁與Hcy的關系及針灸通過影響Hcy治療卒中后抑郁可能的機制做以下綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對PSD的認識

卒中后抑郁的發(fā)病機制尚在研究，目前進展較大的神經(jīng)生物學機制中，單胺類神經(jīng)遞質釋放減少、神經(jīng)元破壞、神經(jīng)生長因子表達降低、神經(jīng)網(wǎng)絡功能障礙和基因缺陷是PSD的幾個主要發(fā)病因素[1-3，10-11]，其中關于單胺類神經(jīng)遞質分泌減少的因素最為顯著，5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)等作為調(diào)節(jié)情緒活動的生理學基礎，由于腦損傷及腦損傷引起的炎癥在腦干、下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)或額葉皮質的表達減少，同時腦損傷后額葉谷氨酸重吸收降低，過量的谷氨酸積聚在細胞外，使突觸后神經(jīng)元過度興奮，最終變性、壞死[12]。腦損傷后相關的神經(jīng)生長因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質源性營養(yǎng)因子(GDNF)、成纖維細胞生長因子(FGF2)分泌減少，影響中風后患者神經(jīng)功能的恢復[13]。此外腦卒中引起的炎癥不僅影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-甲狀腺素軸(PHT)促進皮質醇分泌，而且能激活小膠質細胞促進炎細胞因子釋放，參與血管和神經(jīng)的損傷機制。有部分研究認為PSD的發(fā)生與卒中部位相關，如左半球中風更容易引起抑郁[14]，皮質下白質的損傷導致了PSD的易感性[15]，以及前額葉、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)等附近的病變引起發(fā)病率較高[16]。雖然關于卒中后抑郁的發(fā)病多機制、多環(huán)節(jié)、多成分，但關于神經(jīng)遞質、炎癥、氧化應激、神經(jīng)元破壞等研究已達成共識。

2 Hcy在PSD中的作用

Hcy是蛋氨酸(即甲硫氨酸Met，一種必需氨基酸)代謝中產(chǎn)生的一種非蛋白硫氨基酸，來源于蛋白質的飲食或內(nèi)源性降解[17-19]，其在S-腺苷甲硫氨酸酶和輔酶維生素B12的作用下能循環(huán)形成甲硫氨酸(Met)，是甲基化、再甲基化、轉硫途徑交叉處的關鍵代謝物[20-21]。Hcy作為阿爾茨海默病、認知障礙和自閉癥的潛在和預測生物標志物的作用已經(jīng)得到了認識[22-24]，近期研究發(fā)現(xiàn)PSD患者伴有高含量的Hcy[25]，將高Hcy加入常規(guī)危險因素中，提高了PSD的風險預測能力，且與抑郁癥狀的嚴重程度存在水平正相關性[23]?，F(xiàn)有的研究提示Hcy對神經(jīng)遞質有不良影響、參與炎癥、引起DNA鏈斷裂、氧化應激、誘導細胞凋亡，對神經(jīng)元和血管有直接毒性等。

2.1影響神經(jīng)遞質的產(chǎn)生 參與大腦情緒調(diào)節(jié)的5-HT和NA纖維起源于腦干核，它的軸突從腦干上升到大腦皮質，在多個皮質和皮質下區(qū)域(包括認知和情緒)參與調(diào)節(jié)。5-HT、NE等作為單胺類神經(jīng)遞質，低水平時介導抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展，當其途徑被中風病變破壞引起水平降低時，更容易患抑郁癥[3，26]。兒茶酚胺作為含有兒茶酚的胺類化合物，主要指DA、NE及其衍生物，而S-腺苷甲硫氨酸是Met-hcy代謝途徑中一種具有抗抑郁作用的中間物質。Hcy能抑制催化兒茶酚胺和S-腺苷甲硫氨酸甲基化反應所需的酶[27-29]，阻礙其產(chǎn)生合成兒茶酚胺所需的甲基，降低DA、NE的濃度。有研究表示Hcy高水平時伴有血清、紅細胞和腦脊液中的葉酸水平顯著降低，且用S-腺苷甲硫氨酸治療后患者的抑郁情緒明顯改善[27]。

2.2促進炎癥因子表達 炎癥是指機體對外界損傷因素刺激所產(chǎn)生的防御反應，當炎癥發(fā)生時核因子κB(NF-κB)的抑制蛋白(IκB)被降解，導致NF-κB釋放并進入細胞核與相關位點進行基因結合，誘導相關基因的轉錄，促進炎癥細胞因子[白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等]的表達，影響單胺類神經(jīng)遞質的合成和活性，引起焦慮、抑郁。IL-1β是腦卒中后炎癥反應的核心介質，Hcy通過促進炎癥因子釋放、參與炎癥反應[13]而介導PSD的發(fā)生。腦卒中后Hcy代謝受阻，過量的Hcy刺激血管平滑肌細胞(VSMCs)在mRNA和蛋白質水平上產(chǎn)生CPR，通過免疫激活和炎癥引起活性氧的大量釋放，誘導氧化應激發(fā)展，激活血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和血管平滑肌細胞中的NF-κB，而內(nèi)皮細胞的功能障礙會影響B(tài)DNF的表達[10，28]。此外炎癥不僅增加吲哚胺2,3雙加氧酶編碼基因(indoleamine 2,3 dioxygenase,IDO)的表達，加速色氨酸代謝，而且影響HPA和PHT，促進皮質醇分泌，以減少5-HT、NE等的合成[29-31]，同時持續(xù)和過量分泌皮質醇可抑制海馬神經(jīng)元再生，降低患者腦中GDNF和BDNF水平[32]和前額葉皮質的神經(jīng)可塑性[3]，導致PSD的發(fā)生。

2.3對神經(jīng)元和血管有直接毒性 高Hcy能增加血管氧化負荷，激活NOS，促進超氧自由基的產(chǎn)生，同時與蛋白質相關的Hcy代謝時會產(chǎn)生Hcy-硫代內(nèi)酯(HTL)、N-hcy-蛋白和N-epsilon-同型半胱氨酸賴氨酸，生成活性氧(ROS)而引起蛋白質損傷和結構變化[28]。這些結構變化會產(chǎn)生有毒的蛋白質，對神經(jīng)元和血管直接產(chǎn)生毒性作用，當過量的Hcy被持續(xù)代謝時導致體內(nèi)代謝產(chǎn)物的累積，顯著增強神經(jīng)細胞對興奮性毒性和氧化損傷的易感性[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)Hcy通過誘導NADPH氧化酶促進小膠質細胞的增殖和激活，被激活的小膠質細胞分為極化的M1和M2，其中M1小膠質細胞能產(chǎn)生具有細胞毒性的炎癥因子[33]。同時由于Hcy通過再甲基化代謝，且許多甲基化發(fā)生在大腦，一方面腦卒中后介導Hcy再甲基化合成酶及其輔助因子B12缺乏，導致再甲基化受阻的Hcy在腦內(nèi)積聚，另一方面高濃度的Hcy增加了發(fā)生腦血管疾病的危險，并參與卒中后神經(jīng)網(wǎng)絡功能障礙的發(fā)展[34]。

2.4誘導細胞凋亡 NMDA受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的亞型，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、發(fā)育與可塑性[18，35]。Hcy作為內(nèi)源性谷氨酸受體激動劑，作用于NMDA和非NMDA受體亞型[36]，通過對NMDA受體的影響增強細胞鈣離子內(nèi)流、自由基生成及caspase活性[12]，使谷氨酸等興奮性氨基酸在細胞外積聚，導致神經(jīng)元過度興奮、變性、壞死。另外有研究顯示Bax蛋白和Bcl-2蛋白可能與抑郁的發(fā)生相關[37-38]，Bax蛋白(促凋亡)、Bcl-2蛋白(抗凋亡)是決定凋亡信號后細胞死亡或存活的關鍵因素。當Hcy水平升高時能增加Bax蛋白的表達，通過其相互作用調(diào)節(jié)細胞色素c的釋放和凋亡級聯(lián)的傳播，產(chǎn)生ROS，破壞所有生物大分子(蛋白質、DNA)[39]，從而導致細胞凋亡或細胞信號改變。

3 中醫(yī)學對PSD的認識

從中醫(yī)角度來看，多數(shù)學者認為PSD是“中風病”和“郁證”的合病。本病病位在腦，基本病機歸屬中風后經(jīng)脈痹阻，陰陽氣血失調(diào)，心、肝、脾、腎等多個臟腑受累。歷代醫(yī)家認為，中風屬本虛標實，肝腎陰虛，氣血虧虛為本，風火痰瘀為標，兩者相互影響，相互作用?！靶臑槲迮K六腑之大主, 主神明、主血脈”，“腦為髓海，為元神之府”，中風后患者本氣血虧虛，神明失清[34-38]，加之肢體廢萎不用，容易產(chǎn)生自卑、郁怒等情緒。卒中后肢體功能恢復緩慢，長期的身體殘疾導致患者肝郁氣滯，情志不舒，引起五臟氣血失調(diào)。肝郁乘脾或肝郁抑脾，則出現(xiàn)肝脾失和，脾失健運，生化乏源，導致心失所養(yǎng)，神失所藏，即憂郁傷神。同時過憂傷脾，思則氣結，導致氣郁生痰，痰氣郁結，加重肢體經(jīng)絡阻塞不通。若平素肝氣橫逆，心肝火盛傷陰，腎陰被耗，出現(xiàn)陰虛火旺或心腎陰虛?！峨s病源流犀燭》中提到：“諸郁，臟氣病也，其原本于思慮過深，更兼臟氣弱，故六郁生焉?！备问栊?、脾失健運、心神失養(yǎng)，最終表現(xiàn)為心情抑郁、胸悶不舒、善悲易哭、不思飲食等癥。

從中醫(yī)毒邪角度分析，臟腑虛損，痰瘀熱毒損絡是中風病發(fā)病和損害的直接病機。中風發(fā)病多因“內(nèi)虛邪中”，《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治》謂：“脈絡空虛，賊邪不瀉。”中風病多發(fā)于中年以后，精氣漸虛，肝腎陰虛于下，肝陽偏亢易動風化火生痰，或長期精神緊張，陰精暗耗，火盛灼津煉液為痰，同時卒中后患者脾胃虛弱，脾失健運，痰濕內(nèi)生，加之經(jīng)絡阻塞不通，脈絡瘀阻，故痰瘀交阻化熱，隨風邪上行清竅，損傷腦絡[37]。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學研究，腦卒中后產(chǎn)生大量的氧自由基和代謝物質，損害血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元等，從而導致神經(jīng)功能缺損加重，其中Hcy多經(jīng)肝臟和腎臟代謝[38]，高水平的Hcy對神經(jīng)元和血管進行毒性破壞、對神經(jīng)遞質產(chǎn)生負影響、引起DNA鏈斷裂、氧化應激和凋亡等，可看作中醫(yī)理論體系的毒邪。結合上述，中風“毒邪”的觀點與現(xiàn)代醫(yī)學的認識持有一定相同的看法[40]。卒中后抑郁的中醫(yī)治療療效顯著、毒副作用少、醫(yī)療費用經(jīng)濟，因此，使中醫(yī)治療PSD做到更加的科學化和客觀顯得尤為重要。

4 針灸治療PSD

PSD的發(fā)生由于肝失疏泄抑脾，心肝火盛傷陰，導致心失所養(yǎng)，腎陰被耗，引起肝腎陰虛，氣血虧虛，憂郁傷神，因此針灸治療卒中后抑郁主要以疏肝理氣解郁、健脾養(yǎng)心、益氣補血為主。現(xiàn)代醫(yī)學研究認為PSD患者和Hcy的高水平存在一定的聯(lián)系，而針灸治療卒中后抑郁可能與其影響患者血漿中Hcy的含量有關，主要表現(xiàn)為針灸能降低PSD患者的血Hcy水平。鄧懿函[37]治療卒中后抑郁患者分為對照組和治療組，2組均予卒中后常規(guī)治療，同時對照組予百憂解、治療組予針刺治療，以評分量表和血漿中Hcy含量為觀察指標，結果顯示治療前后2組患者的抑郁癥狀均明顯改善，針刺對患者血漿Hcy高水平的下調(diào)作用、改善神經(jīng)功能缺損及日常生活能力優(yōu)于抗抑郁藥，提示針刺可能通過加速Hcy代謝降低其含量來改善患者的抑郁癥狀。王景信等[36]治療卒中后抑郁患者，分為藥物組和針刺組，分別予帕羅西汀和針刺治療。治療后針刺組對患者5-HT水平上調(diào)作用、對IL-1、Hcy水平的下調(diào)作用均優(yōu)于藥物組，且總有效率高于藥物組，提示針刺通過下調(diào)Hcy水平抑制炎癥反應，增加神經(jīng)遞質的釋放。

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學研究，針刺穿過多種組織和細胞類型，如表皮、真皮、筋膜、肌肉，通過行氣血、通經(jīng)絡的作用促使體內(nèi)Met和半胱氨酸(Cys)通路恢復循環(huán)，加快體內(nèi)Hcy的代謝，在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質釋放、通過神經(jīng)元系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒活動、保護神經(jīng)細胞、抗神經(jīng)細胞凋亡、改善神經(jīng)功能缺損程度等多方面起到重要作用[39]。針灸通過調(diào)節(jié)Hcy水平影響興奮性/抑制性作用恢復神經(jīng)遞質平衡，改善皮質受原發(fā)性缺血影響區(qū)域的活動[41-42]，通過前額穴位的針刺將刺激投射到皮質下和皮質區(qū)域，包括前額葉皮質和杏仁核，調(diào)節(jié)腦干神經(jīng)元，增加神經(jīng)遞質如NA、5-HT的合成以減少抑郁情緒活動[43-44]。針灸還能通過產(chǎn)生的刺激降低炎癥細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)水平[43]，抑制Hcy引起的氧化應激的發(fā)展，改善內(nèi)皮細胞的功能障礙，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，促進神經(jīng)功能恢復，提高突觸可塑性和傳遞效率。當腦損傷后再甲基化受阻的Hcy在腦內(nèi)聚積造成下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂和神經(jīng)元的變性、壞死[39]，其中三叉神經(jīng)核、腦干網(wǎng)結構、中縫背核(DRNQA)和藍斑(LC)作為5-HT和NA神經(jīng)元的主要來源，針灸將產(chǎn)生的刺激通過三叉神經(jīng)感覺通路傳入信號，幫助去甲腎上腺素神經(jīng)元系統(tǒng)(NA)處理針灸信號，恢復處理情緒信號的腦區(qū)神經(jīng)影像學活動[39，44]；此外發(fā)現(xiàn)針灸可上調(diào)bcl-2 mRNA和下調(diào)bax mRNA，通過加速Hcy的代謝，降低Hcy對nmda受體的興奮性，對神經(jīng)細胞起到抗凋亡作用，保護神經(jīng)元，減少細胞凋亡或細胞信號改變，發(fā)揮抗抑郁作用[43]。

5 小 結

卒中后抑郁作為一種精神障礙，嚴重影響了人類的身心健康，隨著腦血管病發(fā)病率的不斷上升，PSD的患病人數(shù)也在逐年增多。PSD不僅影響卒中后患者的治療和康復，更讓患者及其家庭付出了巨大的經(jīng)濟、情感及社會代價，是需要引起各方面關注的社會情感公共問題。卒中后抑郁的病因病機復雜，因此對其多靶點、多機制的研究十分必要。國內(nèi)外大量研究提示Hcy的血濃度升高危害心血管及神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在腦卒中發(fā)生中扮演重要角色，此外高Hcy不僅是認知、情緒、記憶等功能障礙發(fā)生發(fā)展的危險因子，也與其他危險因素可產(chǎn)生協(xié)同作用，共同促進疾病的發(fā)生。雖然對Hcy的研究已取得較大進展，但仍需進一步對Hcy致病機制進行深入研究，為治療Hcy致相關疾病提供新的路徑，及早防治并延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。

近年來，醒腦開竅法、方氏頭針法、“開四關”法等特色針法，以及電針、針藥結合、針灸結合康復等一系列聯(lián)合療法的應用，在減輕PSD患者抑郁癥狀方面效果顯著[40，45-46]，充分展現(xiàn)了針灸有效率高、個體化強、整體防治、患者依存性好、毒副作用小、醫(yī)療費用低的特色和優(yōu)勢。作為PSD的有效療法，針灸能通過影響Hcy含量，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質分泌、改善BDNF表達、抑制細胞因子和減輕炎癥反應，改善抑郁癥狀，促進神經(jīng)元恢復，從而起到抗抑郁作用[45，47]。然而目前針刺臨床研究方面仍存在不足，如：①針灸干預Hcy抗抑郁的臨床相關研究報道較少，大多數(shù)研究僅限于單一因素，觀察指標簡單；②以Hcy為觀察治療的臨床研究中樣本量較小，缺乏大規(guī)模、大樣本、大數(shù)據(jù)的相關研究；③對針刺治療PSD的作用機制研究尚未有很多涉及的研究，導致了針刺多靶點、多層次調(diào)控研究的困難；④大部分研究只是近期效果顯著，遠期療效的不確定是需要深入研究的一個方面。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的不斷發(fā)展，針灸治療卒中后抑郁得到越來越多地認可，因此，在今后的臨床試驗中不僅要制訂嚴謹?shù)难芯糠桨福M行多中心大樣本的研究，還要進一步規(guī)范針刺治療方法及療效評定標準，進行針刺治療抑郁癥的近期及遠期療效評價，充分發(fā)揮針灸多機制、整體治療、安全可靠等特點，為今后針灸治療PSD明確有效的治療方案，提高臨床療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。