慢性腎臟病腎纖維化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

李佳睿，雷根平，董 盛，王 婷，馮 喆

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 西安 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是由多種原因引起的，以腎臟結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙為主要特征的慢性疾病。腎纖維化是以正常腎單位丟失、大量成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)堆積而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化為特征。由于細(xì)胞外基質(zhì)合成與分解失衡，CKD的進(jìn)展結(jié)局之一，即為腎纖維化[1]。目前，除腎臟移植及透析治療外，此病尚無(wú)更多行之有效的治療手段，嚴(yán)重影響患者的身心健康，并帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。因此，探討腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，對(duì)于進(jìn)一步研究行之有效的治療方法與手段具有重要意義。

1 西醫(yī)對(duì)于腎纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1信號(hào)通路在腎纖維化中的作用

1.1.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad信號(hào)通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的成員，包含TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型[4]。TGF-β1在腎臟細(xì)胞中廣泛表達(dá)，通過(guò)介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和抑制其降解及促進(jìn)腎小管細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗纖維化的作用。TGF-β2和TGF-β3主要在腎小球的足細(xì)胞中表達(dá)，目前對(duì)于纖維化的作用尚存在一定爭(zhēng)議。Smad根據(jù)其在通路中的不同作用，分為受體調(diào)節(jié)型、抑制型及共同通路型。在腎纖維化和炎癥的狀態(tài)下，Smad3發(fā)揮促纖維化作用，而Smad2和Smad7發(fā)揮腎保護(hù)作用。主要表現(xiàn)為Smad4轉(zhuǎn)錄后促進(jìn)Smad3依賴性腎纖維化，同時(shí)通過(guò)Smad7依賴性機(jī)制抑制NF-κB介導(dǎo)的腎炎癥，從而發(fā)揮其雙重功能[5-6]。

有證據(jù)表明，在腎纖維化過(guò)程中，TGF-β的上下游因子、TGF-β/Smad通路相關(guān)的miRNA、lncRNA等發(fā)揮了關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞是唯一參與單側(cè)輸尿管梗阻后腎纖維化過(guò)程的白細(xì)胞，可分為M1和M2兩個(gè)亞型，二者在炎癥及纖維化中的作用亦不同。腎臟感染或細(xì)胞壞死時(shí)，誘導(dǎo)促炎性M1型巨噬細(xì)胞，加劇腎細(xì)胞損傷；凋亡細(xì)胞的攝取誘導(dǎo)抗炎性M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)上皮和血管修復(fù)，同時(shí)產(chǎn)生大量TGF-β促進(jìn)腎纖維化[7]。Feng等[8]發(fā)現(xiàn)，在小鼠單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)模型中，lncRNA Erbb4-IR表達(dá)高度上調(diào)，這是由TGF-β1通過(guò)Smad3依賴機(jī)制誘導(dǎo)的，沉默Erbb4-IR可阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的膠原蛋白I和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)在體外的表達(dá)，進(jìn)而有效地減輕UUO模型的腎纖維化。

1.1.2Wnt/β-catenin信號(hào)通路 Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移、內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、胚胎發(fā)育以及組織和器官的穩(wěn)態(tài)有著非常重要的作用。它控制著多種與腎纖維化有關(guān)的下游介質(zhì)的表達(dá)，例如纖連蛋白、Snail1、基質(zhì)金屬蛋白酶-7、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的各因子。因此，這一信號(hào)通路的失調(diào)與腎纖維化的進(jìn)展密切相關(guān)。同時(shí)，在纖維化過(guò)程中，Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)與TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)以多水平方式協(xié)同作用，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)可以誘導(dǎo)Wnt/β-catenin超家族成員的表達(dá)，反之亦然[9-10]。

Lin等[11]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)大鼠相比，切除5/6腎臟慢性腎病大鼠模型中，腎組織表現(xiàn)出中度纖維化，β-catenin蛋白和腎細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)水平顯著增加。在體外，siRNA沉默β-catenin蛋白可以減弱腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并可降低各種纖維化標(biāo)志物的基因表達(dá)水平，如纖連蛋白、TGF-β和膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ?？傊?，通過(guò)沉默β-catenin蛋白來(lái)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路傳導(dǎo)，可以降低與腎細(xì)胞凋亡和纖維化有關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。Hoi等[12]研究表明，腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間存在相互影響，Wnt/β-catenin抑制劑ICG-001改善了TGF-β1引起的腎纖維化。Ho等[13]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)Wnt信號(hào)減少了系膜細(xì)胞中c-Jun依賴性TGF-β1介導(dǎo)的纖連蛋白積聚。表明在糖尿病腎病中，調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)是挽救TGF-β1介導(dǎo)的纖維化的可行替代策略。

1.1.3Notch信號(hào)通路 在腎纖維化的患者中，蛋白尿的多少與Notch1和Notch2的表達(dá)水平有關(guān)，腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化程度分別與足細(xì)胞、小管間質(zhì)表達(dá)裂解的Notch1水平相關(guān)。而Notch3受體激活后可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷引發(fā)炎癥和纖維化[14]。此外，在角質(zhì)細(xì)胞中，TGF-β可以直接調(diào)節(jié)Notch靶基因Hes和Hey。在不同的上皮細(xì)胞中，TGF-β可以增加Notch配體Jag1的表達(dá)以誘導(dǎo)Notch信號(hào)的激活，而Notch表達(dá)的顯著增加也可以進(jìn)一步刺激TGF-β的表達(dá)，形成正反饋調(diào)節(jié)回路[15]。

Chen等[16]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷Notch通路可防止尿毒癥大鼠腎小管擴(kuò)張，足細(xì)胞增大，腎小球萎縮、壞死以及腎間質(zhì)纖維化等。Wang等[17]實(shí)驗(yàn)表明，尿毒癥組大鼠和正常對(duì)照組相比，腎小球硬化程度更明顯，腎小球和腎小管間質(zhì)膠原染色更明顯，腎小管擴(kuò)張或萎縮，基底膜厚度增加，腎間質(zhì)面積增寬，腎小管間質(zhì)有明顯纖維化，而抑制Notch信號(hào)通路后可以減輕上述變化。

1.1.4其他信號(hào)通路 Hedgehog信號(hào)通路包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)三類。其中，Shh被認(rèn)為與各種損傷后的腎臟發(fā)育和組織修復(fù)有關(guān)。隨著腎臟損傷的進(jìn)展，過(guò)度活躍的Shh信號(hào)主要通過(guò)EMT導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化、增殖和基質(zhì)過(guò)度產(chǎn)生。有實(shí)驗(yàn)證明，敲除腎小管上的Shh可以有效減少腎損傷后纖維化的發(fā)生，這證明了Shh是腎纖維化發(fā)展的必要條件[18]。

JAK/STAT信號(hào)通路是一組與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的通路，該通路與細(xì)胞活動(dòng)密切相關(guān)，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移和存活。但關(guān)于該通路在損傷后組織修復(fù)和纖維化中作用仍存在一些爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號(hào)通路可以促進(jìn)CKD進(jìn)展，但通過(guò)micRNA-206可降低其表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞的變性、轉(zhuǎn)分化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和間質(zhì)纖維化，從而達(dá)到減緩腎纖維化的作用[19]。另有研究表明，在UUO模型中，JAK/STAT軸作為一種代償機(jī)制被激活，這可能有助于組織修復(fù)和抑制腎纖維化[20]。得到如此不同的結(jié)果，可能和動(dòng)物模型的差異，抑制和(或)激活JAK/STAT通路的方法或藥物傳遞系統(tǒng)相關(guān)。

有實(shí)驗(yàn)表明，ERK1/2信號(hào)通路也與腎纖維化發(fā)生相關(guān)。如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(CDK5)通過(guò)糖尿病腎病中ERK1/2/PPRAγ途徑促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化，但阻斷其活性又可通過(guò)上述途徑抑制EMT和腎小管間質(zhì)纖維化[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-21通過(guò)調(diào)節(jié)ERK1/2信號(hào)通路增加TGF-β1和p-ERK1/2的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)纖維化[22]。

此外，一些證據(jù)表明，某些藥物可以通過(guò)TLR4/NF-κB通路改善腎纖維化。如紅景天可以減輕腎小管損傷和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，顯著抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，降低血清生化指標(biāo)的水平，并減少炎性細(xì)胞因子的釋放等[23]。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hucMSC-CM)在體內(nèi)和體外均可抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，減少UUO誘導(dǎo)的腎纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及炎性因子的釋放[24]。黃芩苷可通過(guò)增加miR-124、使糖尿病腎病中的下游TLR4/NF-κB通路失活來(lái)預(yù)防腎纖維化等[25]。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)與腎纖維化 RAAS參與調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡，由于其組成成分幾乎被所有組織表達(dá)，所以也是靶器官損害的決定因素。血管緊張素Ⅱ(AⅡ)是RAAS的主要效應(yīng)物，參與影響細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原蛋白Ⅰ、纖連蛋白和纖溶酶原激活物抑制劑蛋白PAI-1和PAI-2等的合成[26]，通過(guò)TGF依賴和非依賴作用誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化[27]。醛固酮作用于腎血管、腎細(xì)胞(腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、管狀上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞)和浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)活性氧(ROS)產(chǎn)生，上調(diào)上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和1型血管緊張素(AT1)受體表達(dá)，激活核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白-1(AP-1)和EGFR，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖和凋亡。上皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化刺激TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、骨橋蛋白(OPN)和PAI-1的表達(dá)，最終導(dǎo)致腎纖維化[28]。所以抑制RAAS的活性可以發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用，減緩甚至阻止腎纖維化的進(jìn)展。

在糖尿病腎病(DKD)中，RAAS激活會(huì)導(dǎo)致腎纖維化。實(shí)驗(yàn)表明，與DKD大鼠模型相比，使用RAAS抑制劑的DKD大鼠腎功和腎間質(zhì)纖維化都得到改善，RAAS抑制劑降低了腎纖維化因子(TGF-β1、PDGF、CTGF/CCN2、MMP2、TIMP1)和α-SMA的水平，減少了成纖維細(xì)胞中的管狀血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和CTGF表達(dá)，并減少了細(xì)胞外基質(zhì)成分的產(chǎn)生，改善了糖尿病引起的腎間質(zhì)纖維化[29]。Ougaard等[30]實(shí)驗(yàn)觀察到，在腎毒性腎炎(NTN)模型中，蛋白尿在第6～7天達(dá)到峰值，系膜增生、腎纖維化、炎癥反應(yīng)和鐵積聚在第42天達(dá)到峰值。直至第77天，蛋白尿、系膜增生、腎纖維化和炎癥反應(yīng)仍明顯存在。而依那普利和氯沙坦通過(guò)降低蛋白尿、尿微量白蛋白與肌酐比值(ACR)和增加腎小球?yàn)V過(guò)率顯著改善了腎功，并都減少了腎臟膠原的積聚和CD45細(xì)胞的浸潤(rùn)，此外，二者還干預(yù)了AngⅡ?qū)植磕I血流動(dòng)力學(xué)的影響，這對(duì)蛋白尿、腎炎癥和纖維化的改善產(chǎn)生了間接影響。

1.3衰老與腎纖維化 細(xì)胞衰老是指當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷潛在不良應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞增殖、分化的基本不可逆性停滯[31]。雖然這樣可以抑制疾病的發(fā)生發(fā)展及修復(fù)組織損傷，但長(zhǎng)此以往，衰老細(xì)胞異常累積，分泌多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶等衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，進(jìn)而引發(fā)炎癥、纖維化、組織損傷，終將加速衰老相關(guān)疾病的進(jìn)展[32]。

在CKD進(jìn)程中，衰老是腎臟損傷后的細(xì)胞反應(yīng)之一。腎細(xì)胞尤其是近端腎小管細(xì)胞，在慢性或反復(fù)損傷后會(huì)發(fā)生不同的反應(yīng)，如EMT、代謝重組、細(xì)胞周期停滯和衰老到細(xì)胞死亡，這些反應(yīng)共同作用的結(jié)果就是將受影響的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為分泌表型，從而產(chǎn)生大量的炎癥和纖維化因子，并釋放到細(xì)胞外以激發(fā)次級(jí)反應(yīng)。而炎癥、氧化應(yīng)激、Wnt/β連環(huán)蛋白、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等又可觸發(fā)或促進(jìn)細(xì)胞衰老，這些錯(cuò)綜復(fù)雜的反應(yīng)最終促進(jìn)腎纖維化和終末期腎臟病的進(jìn)展。而越來(lái)越多證據(jù)表明，耗盡衰老細(xì)胞，調(diào)節(jié)SASP和使用衰老抑制劑等方法，可以減緩腎纖維化及CKD進(jìn)展[33]。

衰老的腎小球系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中可觀察到mTOR的活性顯著增加，而mTOR的特異性抑制劑雷帕霉素可通過(guò)特異性抑制膜結(jié)合細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1A的翻譯，激活ZFP36L1誘導(dǎo)SASP成分降解來(lái)減弱SASP[34]。氧化應(yīng)激在腎臟衰老中具有重要作用。Kim等[35]實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇可以通過(guò)激活Nrf2和SIRT1信號(hào)通路，改善衰老小鼠的腎功能、蛋白尿、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥。

1.4自噬與腎纖維化 自噬是受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)自我降解和重建的過(guò)程。在腎組織中，自噬對(duì)維持腎臟穩(wěn)態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。自噬失調(diào)與急性腎損傷、慢性腎臟病、糖尿病腎病、多囊腎和腎臟衰老均相關(guān)。異常的自噬功能會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞、近曲小管細(xì)胞損傷和腎小球硬化，且在慢性腎臟病中，自噬受損無(wú)法通過(guò)血液透析逆轉(zhuǎn)[36]。

Livingston等[37]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在使用自噬抑制劑及敲除近曲小管細(xì)胞特異性Atg7的UUO小鼠模型中，成纖維細(xì)胞的增殖和活化、細(xì)胞外基質(zhì)(纖連蛋白1、膠原纖維等)的累積均受到抑制，腎小管萎縮、細(xì)胞凋亡、腎單位丟失和間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)均得以減輕。與此相反，增強(qiáng)自噬可以減輕腎臟缺血/再灌注損傷引起的EMT，減少腎損害[38]，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)Smad4依賴性TGF-β和NLRP3炎性信號(hào)通路，在腎纖維化中發(fā)揮保護(hù)作用[39]。

總而言之，這些研究表明自噬在UUO誘導(dǎo)的腎纖維化中具有雙重作用：自噬的持續(xù)激活可能引起腎小管萎縮，促進(jìn)腎纖維化；但其抑制炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)降解膠原蛋白等作用又可阻止纖維化。

1.5其他機(jī)制與腎纖維化 脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞因子，具有改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和抗纖維化特性[40]。它可以通過(guò)抑制炎癥和氧化應(yīng)激以及調(diào)節(jié)TGF-β，AMPK，MCP-等信號(hào)通路來(lái)抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積[41]，從而減輕腎纖維化。Tian等[42]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在CKD小鼠腎皮質(zhì)中，醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽和AII誘導(dǎo)的纖維化標(biāo)志物及mRNA的表達(dá)均減少。脂聯(lián)素還可以通過(guò)激活A(yù)MPK途徑抑制AngⅡ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)合成，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[43]。細(xì)胞焦亡是一種不同于細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡，其特點(diǎn)為細(xì)胞腫脹、破裂、釋放促炎因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促炎性是其區(qū)別于細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除NLRP3基因的UUO小鼠通過(guò)抑制Casapse-1/IL-18/IL-1β軸的激活可減輕腎小球損傷和腎纖維化[45]。

2 中醫(yī)對(duì)于腎纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍中沒(méi)有“慢性腎臟病”“腎纖維化”的相關(guān)記載，但根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)、臨床癥狀等，當(dāng)屬“關(guān)格”“癃閉”“腎勞”等病證范疇[46]。

2.1病因認(rèn)識(shí) 本病病因當(dāng)屬先天稟賦不足，后天感受外邪，勞累失養(yǎng)，情志失調(diào)，或久病、失治、誤治耗傷氣血，臟腑虧虛，復(fù)因濁毒、瘀血、痰飲等壅閉阻滯，終至邪氣壅塞三焦, 正氣不得升降，邪氣閉于內(nèi)，正氣格拒于外，此為危候。

2.1.1內(nèi)因 脾腎為先后天之本。若先天稟賦不足，腎虛失于固攝，則導(dǎo)致精微物質(zhì)外泄，患者可出現(xiàn)蛋白尿等癥狀；氣化失司，水液代謝障礙，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、不欲飲食、全身水腫等。復(fù)因后天失養(yǎng)，脾虛不能升清，加之氣血生化乏源，則可見(jiàn)全身乏力、面色萎黃、頭目眩暈、脘腹脹滿等癥[47]；脾虛失于布散水谷精微，濡養(yǎng)五臟六腑、肌肉筋骨失利，則會(huì)導(dǎo)致其他臟腑功能失調(diào)、肢體活動(dòng)不利、身體疲憊等。

2.1.2外因 本病外因有以下幾個(gè)方面：感受外邪，表虛不固；飲食勞作，耗傷脾腎；情志不遂，肝氣郁結(jié)以及失治誤治。

患者素體本虛，復(fù)因感受外邪。外邪襲表，肺氣宣發(fā)肅降失調(diào)，氣機(jī)失和，肺氣閉郁阻滯，發(fā)而為喘，腎氣虧虛，喘咳加重，正如《仁齋直指方》云：“肺出氣也，腎納氣也。肺為氣之主，腎乃氣之根。凡咳嗽暴重，引動(dòng)百骸，氣從臍下奔逆而上者，此腎虛不能納氣歸元。”[48]清氣及水谷精微失于布散，外不能充養(yǎng)肌膚皮毛，內(nèi)不能濡養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)，患者可表現(xiàn)為面色不榮、疲乏無(wú)力等；肺主通調(diào)水道，外邪侵襲，水津失布，水道失調(diào)，三焦不利，則發(fā)為水腫、小便不利等癥。

《脾胃論》[49]云“形體勞役則脾病”，患者長(zhǎng)期勞作，或飲食不節(jié)，內(nèi)傷脾胃，致使水谷不布，水液代謝失調(diào)，化生氣血失司，可表現(xiàn)為氣短乏力、食納減少、肢體水腫、面色萎黃等癥。若房勞過(guò)度，耗傷根本，腎氣虧虛，不能固攝封藏，終致精氣陰血日益不足，形體臟腑失于濡養(yǎng)，可見(jiàn)腰膝酸軟、形體消瘦等；陰損及陽(yáng)，腎陽(yáng)不足，溫煦失職，則出現(xiàn)畏寒肢冷、小便清長(zhǎng)頻數(shù)等癥，終可致命門火衰，火不暖土，脾腎兩衰。病程日久，腎陰陽(yáng)俱虛，精氣虧損，真陰衰敗，元海無(wú)根，此為危候。

若患者情志抑郁不暢，終日憂思過(guò)度，日久肝氣郁結(jié)，疏泄失常，氣機(jī)阻滯，氣為血之帥，氣滯則血滯，血行不暢，久為瘀血；氣郁痰生，痰與氣結(jié)，阻滯水道脈絡(luò)；氣郁生火，犯克脾土，下灼腎陰，更傷脾腎；肝藏血，腎藏精，乙癸同源，藏泄互用，若情志異常，損耗肝血，可見(jiàn)精血失調(diào)，藏泄失司。

若患者原有腎系輕癥，或?yàn)E用補(bǔ)藥，或過(guò)用苦寒峻下，或妄投辛熱，或誤用相反相畏，中傷脾胃，脾失健運(yùn)，腎失固攝，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，損傷臟腑，此為失治誤治，延誤病情，遷延難愈。

2.2病機(jī)特點(diǎn) 本病以脾腎虧虛為本，水濕、濕熱、瘀血、濁毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)[50]。病機(jī)演變?yōu)檎龤鉂u虛，邪氣漸盛，正邪交爭(zhēng)，邪盛正虛，正氣衰敗。由于脾腎衰敗，濁陰不降，清陽(yáng)不升，濁毒潴留，可發(fā)為種種危候。

2.2.1水濕 患者素體本虛，外邪襲表，肺失于通調(diào)水道，脾主水液，脾氣虛損，運(yùn)化水液失司，腎主一身之陽(yáng)氣，陽(yáng)氣虧損，臟腑無(wú)以溫煦，腎失于蒸騰氣化，三焦失于疏通水道，可導(dǎo)致水濕內(nèi)停，若泛溢肌膚，發(fā)為水腫，若水道閉阻，則見(jiàn)少尿等癥。

2.2.2濕熱 若患者素為陽(yáng)熱體質(zhì)，或天熱濕重，或水濕日久，化為濕熱，濕與熱合，如油與面，膠著難分[51]，病程遷延，濕熱羈留腰府，可見(jiàn)腰痛，濕熱流注下焦，影響腎臟封藏，精氣外泄，故而患者出現(xiàn)蛋白尿，濕熱灼傷血絡(luò)，則見(jiàn)尿血，濕熱留存體內(nèi)，耗傷正氣，則可加速腎纖維化的進(jìn)展。

2.2.3瘀血 瘀血為臟腑功能失調(diào)的產(chǎn)物，氣為血之帥。氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，血行遲緩澀滯，或氣虛無(wú)力攝血，血行于脈外，或氣滯血滯，發(fā)為瘀血。腎纖維化的進(jìn)程中，因血流動(dòng)力學(xué)的改變，常見(jiàn)血液黏稠度增高、血管增厚、腎小球硬化等改變，運(yùn)用活血化瘀藥常能改善上癥，減緩腎纖維化的進(jìn)展[52]。

2.2.4濁毒 濁毒是腎纖維化的特征性病理產(chǎn)物，是慢性腎衰竭患者濕濁證候亦或機(jī)體邪盛正衰所出現(xiàn)的諸多臨床表現(xiàn)。脾氣散精，腎藏精，司開(kāi)闔，脾腎氣虛則精微物質(zhì)不能正常生成、布散、濡養(yǎng)、閉藏、排泄，在內(nèi)為低蛋白血癥，血肌酐、尿素氮升高，在外可見(jiàn)蛋白尿。濁毒瘀阻腎絡(luò)，腎絡(luò)閉阻，血不歸經(jīng)可見(jiàn)血尿。氣血生化乏源，則見(jiàn)腎性貧血；濕濁中阻，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)，肝氣失于疏泄，則見(jiàn)惡心、嘔吐；濁毒阻遏心脈，心氣不足，則見(jiàn)心悸喘憋；心陽(yáng)不振，則見(jiàn)胸悶、胸痛；濁毒蒙蔽心包，則見(jiàn)神識(shí)不清。諸多病機(jī)演變復(fù)雜，虛實(shí)相因，虛實(shí)夾雜，終至病情惡化。

腎纖維化是一個(gè)十分復(fù)雜的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，其產(chǎn)生、發(fā)展、演變涉及多重因素及環(huán)節(jié)，我們所窺探的只是冰山一角。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此尚無(wú)特效的拮抗藥物和防治手段，故而探討其相關(guān)機(jī)制對(duì)于該病早期診斷、研發(fā)抗腎纖維化藥物及治療方案、減輕患者痛苦、延長(zhǎng)患者壽命、提高患者生活質(zhì)量都具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。