高尿酸血癥對慢性腎臟病及合并癥影響的研究進(jìn)展

劉瑞爾，嚴(yán)琴琴，吳 江，張 蓓，周連鎖

（1.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院研究生科，陜西 西安 710082；2.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710000；3.韓森寨社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，陜西 西安 710005；4.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710082）

隨著人們生活水平和生活方式改變，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease）和高尿酸血癥（hyperuricemia）的患病率呈逐年上升趨勢，均已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題[1]。高尿酸血癥在慢性腎臟病中高度流行，這可能是腎功能下降導(dǎo)致尿酸排泄減少的原因[1]。近年來研究表明[2]，高尿酸血癥本身可能參與慢性腎臟病的進(jìn)展，且慢性腎臟病與高尿酸血癥共同加速了慢性腎臟病合并癥的發(fā)生發(fā)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。本文就尿酸代謝及高尿酸血癥概述、高尿酸血癥對慢性腎臟病和合并癥的影響及對慢性腎臟病患者的降尿酸治療影響及進(jìn)展等方面作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 尿酸代謝及高尿酸血癥概述

人體內(nèi)的大部分能量來自以腺嘌呤為中心的三磷酸腺苷結(jié)構(gòu)，腺嘌呤經(jīng)過多個(gè)轉(zhuǎn)化過程生成次黃嘌呤、黃嘌呤，最后在黃嘌呤氧化酶的活化和代謝過程中產(chǎn)生活性氧，最終轉(zhuǎn)化為尿酸[3]。血液中的尿酸水平由尿酸生成和排泄之間的平衡來維持。腎臟是尿酸水平的重要調(diào)節(jié)器，占全身尿酸排泄量的60%～70%，剩下的尿酸被分泌到腸道，隨后細(xì)菌溶解尿酸。研究表明[4]，隨著年齡的增長，男性血清尿酸水平保持相對穩(wěn)定，而女性血清尿酸水平從生命的第4 年到第70 年逐漸上升，因此女性尿酸水平存在年齡依賴性和激素依賴性的增加，而男性則沒有。

尿酸在腎臟的重吸收和分泌是通過復(fù)雜的跨上皮運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)行的，這對維持血漿尿酸的動態(tài)平衡有至關(guān)重要的作用[5]?？缟掀み\(yùn)輸系統(tǒng)需要位于腎小管細(xì)胞的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來協(xié)助。參與尿酸重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是只在腎臟中表達(dá)的尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1），全基因組關(guān)聯(lián)研究表明[6，7]，尿酸濃度與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因SLC2A9（GLUT9）、ABCG2（BCRP）、SLC17A1（NPT1）、SLC17A3（NPT4）、SLC17A4（NPT5）、SLC22A11（OAT4）、SLC22A12（URAT1）和SLC16A9（MCT9）的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）密切相關(guān)。另一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9），GLUT9 在人體內(nèi)具有很高的轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的能力，并能加快葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的重吸收速度[8]，在近端小管的尿酸重吸收過程中起著關(guān)鍵作用，可能比URAT1 的作用更突出。尿酸從腎小管細(xì)胞分泌到管腔是通過尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子（UAT）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OATs）等協(xié)助的[9]。腸道也可以分泌尿酸，大約1/3 的尿酸被排泄到腸道中，并被駐留的細(xì)菌進(jìn)一步代謝[10]。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)體是尿酸在腸道重吸收和分泌的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，到目前為止，腸內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的分子性質(zhì)還沒有得到詳細(xì)的研究。在一些腎功能不全的患者中，腸內(nèi)尿酸溶解是尿酸處理的主要過程[11]。尿酸腸道排泄增加可能是慢性腎功能衰竭患者缺乏明顯高尿酸血癥的原因[12]。

當(dāng)人體內(nèi)血尿酸的動態(tài)平衡破壞后，引起一種代謝異常綜合癥，稱之為高尿酸血癥，無論男性還是女性，當(dāng)非同日2 次血尿酸水平超過420 μmol/L 時(shí)可診斷為高尿酸血癥[13]。高尿酸血癥在世界范圍內(nèi)的流行率較高，Zhu Y 等[14]使用了2007-2008 年NHANES 調(diào)查的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示高尿酸血癥在美國普通人群中的患病率為21%。意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[15]，伴有沉積的高尿酸血癥在男性和女性中都隨著年齡的增長而顯著增加，大約40% 75 歲以上的男性患有高尿酸血癥，大約每20 人中就有1 人患有痛風(fēng)。隨著患病率的不斷增加，高尿酸血癥也被證明是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是過早死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。

2 高尿酸血癥對慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展的影響

研究表明[15]，高尿酸血癥參與了腎功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。Kielstein JT 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.14）。Li L 等[17]縱向研究表明，隨著腎小球?yàn)V過率（eGFR）的下降，血尿酸水平升高的個(gè)體數(shù)量逐步增加；此外，基線尿酸水平每增加1 mg/dl，進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)就增加7%。Tsai CW 等[18]基于半?yún)?shù)組的軌跡模型對5090 例慢性腎臟病患者進(jìn)行隊(duì)列研究，結(jié)果顯示高血尿酸水平與加速腎功能衰竭和全因死亡率相關(guān)。

高尿酸血癥導(dǎo)致慢性腎臟病的機(jī)制是由腎炎、內(nèi)皮功能障礙和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活引起的[19]。尿酸鹽沉積于腎小管和腎間質(zhì)中可降低腎臟中的一氧化氮合酶表達(dá)。一氧化氮在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的舒張活性、維持恒定的腎血管張力、調(diào)節(jié)腎組織血流量、腎素分泌、腎小球反饋等方面發(fā)揮著重要作用。一氧化氮合酶被高血尿酸抑制，內(nèi)皮細(xì)胞可上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性[20]，增加血管緊張素Ⅱ和超氧陰離子的產(chǎn)生，引發(fā)血管收縮，導(dǎo)致顯著的持續(xù)性高血壓。尿酸還直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致一氧化氮水平降低，從而影響血管平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞黏附和遷移的中介作用，導(dǎo)致阻力動脈、動脈重塑。以上研究結(jié)果表明，雖然目前對尿酸在慢性腎臟病中的作用存在一些爭議，但來自大量的實(shí)驗(yàn)、臨床和流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)傾向于支持尿酸在慢性腎臟病中的致病作用的假說。

3 高尿酸血癥對慢性腎臟病合并癥的影響

高血壓、糖尿病、腎移植等是慢性腎臟病的常見原因，而尿酸水平升高可能導(dǎo)致痛風(fēng)、高血壓、心血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病等。研究表明[1，16，21]，高尿酸血癥本身可能與慢性腎臟病的合并癥如高血壓和糖尿病等有關(guān)。

3.1 高尿酸血癥與高血壓 慢性腎臟病患者因eGFR降低，會出現(xiàn)尿酸水平的升高，而尿酸水平升高會影響高血壓的發(fā)展，進(jìn)一步加重高血壓相關(guān)的腎損害[21]。既往研究表明[22]，升高的血尿酸水平可能觸發(fā)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，既可以直接抑制腎小球旁裝置的一氧化氮合成，也可以間接地刺激傳入動脈壁平滑肌細(xì)胞的增殖，從而減少腎臟灌注量。Yanai H 等[23]研究表明，患有高尿酸血癥的人患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較大，而且風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加；且未經(jīng)治療的高血壓患者中有25%會發(fā)生高尿酸血癥，惡性高血壓患者中有3/4 發(fā)生高尿酸血癥。Liu J 等[24]研究表明，血尿酸水平每增加1%，高血壓發(fā)病率就會增加13%。Grayson PC 等[25]研究表明，高尿酸血癥是高血壓的預(yù)測因素，與性別和種族無關(guān)（亞洲人與非亞洲人）。

3.2 高尿酸血癥與糖尿病 近幾年，一些臨床試驗(yàn)研究高尿酸血癥與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者慢性腎臟病發(fā)展的關(guān)系。Wang J 等[26]使用意大利臨床糖尿病醫(yī)生協(xié)會網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫對62 830 例T2DM 患者進(jìn)行的縱向研究發(fā)現(xiàn)，在4 年的隨訪中有7.9%的患者eGFR 發(fā)展到＜60 ml/（min·1.73 m2）時(shí)未出現(xiàn)蛋白尿，14.1%的患者在eGFR ≥為60 ml/（min·1.73 m2）已出現(xiàn)蛋白尿，而2.0%的患者eGFR ＜60 ml/（min·1.73m2）則出現(xiàn)蛋白尿。De Cosmo S 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，尿酸是進(jìn)展到慢性腎臟病5 期相關(guān)的危險(xiǎn)因素之一（95%CI：1.13～1.36）。Chen MY 等[28]研究表明，T2DM 合并高尿酸血癥和尿酸排泄減少的患者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)更大，而該人群慢性腎臟病的患病率達(dá)47.8%。由此可知，高尿酸血癥與T2DM 患者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

3.3 高尿酸血癥與腎移植 Kim DG 等[29]對近3000例腎移植患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在移植后第1 年和超過5 年的隨訪期內(nèi)，血尿酸水平正常到低水平與較好的同種異體移植結(jié)果相關(guān)。這一觀察結(jié)果可能反映了在移植后第5 年，腎功能良好的患者有較好的預(yù)后，而尿酸水平是體現(xiàn)腎功能好壞的一個(gè)指標(biāo)。供者年齡也可能對同種異體移植功能有實(shí)質(zhì)性影響，即使那些接受老年供者移植的人可能仍有足夠的移植功能[30]。但也有研究報(bào)道[31]，高尿酸血癥與移植物丟失或死亡率增加無關(guān)，這仍然是一個(gè)有爭議性的問題。因此，仍需要大量的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

4 慢性腎臟病患者降尿酸治療的進(jìn)展及影響

最新的指南提出對于合并高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害（慢性腎臟病2 期及以上分期）等疾病的無癥狀高尿酸血癥，當(dāng)患者在血尿酸水平≥480 μmol/L 開始降尿酸藥物治療，并建議將尿酸水平控制在＜360 μmol/L[30]。事實(shí)上，關(guān)于慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者是否需要降尿酸治療（ULT），以及ULT 是否是預(yù)防慢性腎臟病和其進(jìn)展的有效措施仍有待臨床進(jìn)一步研究。在腎功能正常的個(gè)體中，特別是在具有T2DM、高血壓和心血管危險(xiǎn)因素的高危患者中，通過ULT 進(jìn)行一級預(yù)防可能會預(yù)防腎損害和腎功能下降。在既往存在慢性腎臟病的患者中，ULT 可能有助于延緩進(jìn)展為終末期腎病[32-34]。但也有研究顯示[32]，ULT 對腎臟結(jié)果無任何益處。臨床試驗(yàn)中觀察到的慢性腎臟病ULT 的變異性有以下幾種解釋：一種可能性是ULT 并不能為所有慢性腎臟病患者提供一致的益處，另一種可能是就研究人群而言，現(xiàn)有的試驗(yàn)具有高度的異質(zhì)性，包括不同平均年齡和不同階段的慢性腎臟病患者。此外，研究的不同之處在于其共病情況，如高血壓和T2DM，以及接受ULT 的劑量和療程，且許多研究也不是隨機(jī)臨床試驗(yàn)。以上因素不僅有可能影響基線時(shí)的腎功能，而且還可能影響腎功能的進(jìn)展[32]。

由于ULT 沒有被批準(zhǔn)用于慢性腎臟病的治療，所以臨床醫(yī)師必須與患者共同討論做出是否治療的決定。在日常生活中也可以通過調(diào)整飲食來降低血清尿酸。考慮到飲食調(diào)整本身在慢性腎臟病患者治療中的作用有限，臨床建議把黃嘌呤氧化酶抑制劑作為慢性腎臟病患者降低血尿酸的主要藥物，包括別嘌呤醇和非布司他。Tsuruta Y 等[35]對73 例eGFR＜45 ml/min 并接受ULT 的高尿酸血癥患者進(jìn)行為期1 年的隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇治療患者的血清UA 水平由基線（6.2±1.1）mg/dl 升至（6.6±1.1）mg/dl，eGFR 下降26.1～19.9 ml/min。Bose B 等[36]研究指出，高尿酸血癥在基線腎功能、慢性腎臟病的潛在原因以及跨研究的隨訪時(shí)間方面存在顯著的異質(zhì)性。Liu X 等[37]通過對992 例3～5 期慢性腎臟病患者ULT 研究表明，別嘌呤醇與對照組相比eGFR 略有改善，平均差值為3.2 ml/（min·1.73 m2）。

Kojima S 等[38]研究表明，非布司他與血清尿酸的顯著降低有關(guān)，考慮到腎功能與安慰劑相比的變化，非布司他與較高的eGFR 相關(guān)[加權(quán)平均差值為2.36 ml/（min·1.73 m2），95%CI：-1.62～6.33]，但差異較不顯著；然而，在3 期和4 期慢性腎臟病患者中，服用非布索他汀組的eGFR 明顯高于安慰劑組[加權(quán)平均差值為3.66 ml/（min·1.73 m2），95%CI：0.76～6.55]。以上研究表明，除了降低血尿酸，非布司他對慢性腎臟病患者有腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)在日本141 家醫(yī)院進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機(jī)化、開放、盲目終點(diǎn)研究中[32]，F(xiàn)REED 試驗(yàn)得出非布司他組與對照組相比，ULT 在減緩慢性腎臟病進(jìn)展方面有好處，這為ULT 在減緩慢性腎臟病和高尿酸血癥患者腎功能下降方面的益處提供了證據(jù)。Lee JW 等[39]對141 例慢性腎臟病和高尿酸血癥的3 期患者中進(jìn)行研究，分別接受別嘌呤醇或非布司他治療，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用非布司他組與別嘌呤醇和對照組相比，其平均血清尿酸水平顯著降低，并在4 年內(nèi)保持較高的eGFR 值，且服用非布司他組患者的腎臟存活時(shí)間也明顯長于別嘌呤醇和對照組。Yang AY[40]研究顯示，服用非布司他組的長期eGFR 斜率為陽性，而服用別嘌呤醇組的長期eGFR 斜率為陰性。Hsu YO等[41]對非布司他與別嘌呤醇治療效果進(jìn)行比較，中位隨訪期為0.72 年，在此期間服用非布司他后開始長期透析的患者明顯減少，且多變量Cox 分析顯示，與別嘌呤醇相比，非布司他可顯著降低長期透析的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，服用非布司他的患者心血管死亡率沒有顯著增加。但目前關(guān)于別嘌呤醇和非布司他的比較研究的質(zhì)量仍然較差，缺乏隨機(jī)性，受試者數(shù)量較少，因此統(tǒng)計(jì)能力相對較低，仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對照研究來證實(shí)非布司他的治療優(yōu)勢。

5 總結(jié)

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，腎臟對維持尿酸水平穩(wěn)定具有重要調(diào)節(jié)作用，當(dāng)人體尿酸水平的動態(tài)平衡被破壞后可引起高尿酸血癥，使其發(fā)病率不斷升高，且高尿酸血癥在慢性腎臟病中高度流行，因此探討高尿酸血癥與慢性腎臟病的關(guān)系具有重要的臨床意義?，F(xiàn)有的大量實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，高尿酸血癥與促進(jìn)和加速腎臟損害及其合并癥的進(jìn)展相關(guān)，高尿酸血癥在慢性腎臟病及其合并癥進(jìn)展中的作用仍有待進(jìn)一步研究。大多數(shù)臨床研究支持ULT 在預(yù)防和延緩慢性腎臟病患者腎功能下降方面具有積極作用，但并不是所有的患者都將獲得ULT 的腎臟益處，這種差異可能是由于許多其他因素造成的，例如樣本量少、隨訪時(shí)間短、研究中對慢性腎臟病缺乏一致定義及研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性。因此，還需要進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究來明確需要干預(yù)的血清UA 水平，以及防止慢性腎臟病及合并癥進(jìn)展所需的最佳目標(biāo)水平。