急性間質(zhì)性腎炎的病理研究及治療

王喜超

（天津市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300192）

急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）是腎內(nèi)科常見(jiàn)病，多以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及腎間質(zhì)水腫為病理特征，且伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛及淋巴結(jié)腫大等癥狀表現(xiàn)[1]。此外，AIN 可引起腎小管功能障礙，造成濾過(guò)功能降低，若治療不當(dāng)，易導(dǎo)致急性腎衰竭形成，對(duì)患者生命健康構(gòu)成了較大威脅[2]。近年來(lái)，隨著AIN 發(fā)病率的不斷上升，臨床關(guān)于該病的研究報(bào)道也逐漸增多，其病因及發(fā)病機(jī)制的探究，對(duì)AIN 疾病的防治具有重要意義?，F(xiàn)本文對(duì)AIN 的病理研究及治療進(jìn)展做一綜述，為該病防治工作提供可靠的參考信息。

1 病因

1.1 藥物 藥物是導(dǎo)致AIN 發(fā)生的首位因素，由此引起的藥物相關(guān)性AIN 占總發(fā)病率的半數(shù)以上[3]，其中以β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）最常見(jiàn)，包括青霉素類（penicillin）及頭孢菌素類（Cephalosporins），且以甲氧西林（Methicillin）的發(fā)生率最顯著[4]。其他藥物則主要包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、非甾體抗炎藥物（NSAIDs）、利尿劑、造影劑以及部分抗腫瘤藥物等。其中PPI 引發(fā)AIN 的臨床報(bào)道較為常見(jiàn)，多以?shī)W美拉唑及蘭索拉唑等藥物為主。此外，多項(xiàng)研究指出[5-7]，中藥與AIN 的發(fā)生也存在密切關(guān)聯(lián)。馬杰等[8]報(bào)道顯示，抗菌藥物是導(dǎo)致我國(guó)AIN 發(fā)生的首要原因，其中以頭孢菌素類最為多見(jiàn)，喹諾酮類次之；而中藥方劑則排在第2 位，諸如關(guān)木通、廣防已、青木香、朱砂蓮等含馬兜鈴酸的藥物，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致慢性腎臟損害進(jìn)而引發(fā)AIN；NSAIDs 排在第3 位，包括對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）、尼美舒利（Nimesulide）等。

1.2 感染 病原微生物可直接感染腎間質(zhì)進(jìn)而引發(fā)AIN，多見(jiàn)于急性腎盂腎炎，其中以血源性感染及尿路梗阻等誘因最為常見(jiàn)[9]。同時(shí)，由鏈球菌感染、巨細(xì)胞病毒感染、支原體肺炎、軍團(tuán)菌感染、鉤端螺旋體病等疾病引起的全身性及腎外性感染，也是導(dǎo)致AIN 的重要原因[10]。隨著臨床對(duì)人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腎?。℉IVAN）研究的不斷深入，已有試驗(yàn)證實(shí)[11]，上皮細(xì)胞的人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染是引起HIVAN 腎小球病變的重要因素，這與AIN 的發(fā)生存在密切相關(guān)。另一方面，膀胱癌患者在接受卡介苗灌注治療時(shí)，伴有一定的結(jié)核菌上行感染風(fēng)險(xiǎn)，由此可導(dǎo)致AIN 的發(fā)生，需引起重視。

1.3 其他 免疫反應(yīng)是引發(fā)AIN 的重要誘因，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS），以及各種免疫球蛋白疾病均伴有一定的AIN 風(fēng)險(xiǎn)[12]。此外，腫瘤抗原及腎移植急性排異反應(yīng)等均可誘發(fā)免疫反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致AIN 的發(fā)生，但關(guān)于特發(fā)性AIN 的病因尚不明確，有待臨床的進(jìn)一步探究。

2 病理機(jī)制研究

2.1 免疫應(yīng)答機(jī)制 AIN 的發(fā)病機(jī)制與免疫應(yīng)答有關(guān)，包括體液免疫與細(xì)胞免疫，前者由B 細(xì)胞介導(dǎo)，后者由T 細(xì)胞介導(dǎo)，其中以細(xì)胞免疫更為關(guān)鍵，分為抗原特異性免疫應(yīng)答（antigen-specific immune response）與非抗原特異性免疫應(yīng)答（nonspecific immune response）[13]?？乖禺愋悦庖邞?yīng)答主要是通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞（APC）及輔助性T 細(xì)胞（helper T cell）與相應(yīng)抗原結(jié)合，利用活化的輔助性T 細(xì)胞，誘導(dǎo)其他效應(yīng)T 細(xì)胞分化，促進(jìn)淋巴因子釋放，進(jìn)而介導(dǎo)遲發(fā)超敏反應(yīng)及細(xì)胞毒作用，造成腎損害[14]。而非抗原特異性免疫應(yīng)答，則主要為T 輔助細(xì)胞激活非特異性效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致的非抗原特異性間質(zhì)損傷過(guò)程[15]。有研究顯示[16]，將腎小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白（THP）接種于兔或大鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)AIN 發(fā)生，由此推測(cè)該蛋白可能為人類AIN 的內(nèi)源性抗原之一。此外，腎小管對(duì)外源性蛋白具有一定的水解能力，當(dāng)藥物沉積于腎間質(zhì)，經(jīng)腎小管水解后可黏附于正常腎小管基底膜（TBM）上，由此可作為半抗原與腎間質(zhì)及TBM 蛋白結(jié)合，形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的半抗原-蛋白復(fù)合物，通過(guò)腎臟抗原成分的改變，誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生，最終導(dǎo)致藥物相關(guān)性AIN 的形成。

2.2 炎性反應(yīng)機(jī)制 AIN 的主要病理特征為腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，當(dāng)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞被激活后，可誘導(dǎo)主要組織相容性抗原的合成與表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞介素（interleukin）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性介質(zhì)釋放，以此活化腎臟固有細(xì)胞，增加骨調(diào)素分泌，上調(diào)黏附分子表達(dá)，進(jìn)而趨化炎性細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的局部聚集與活化，級(jí)聯(lián)放大炎性反應(yīng)過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)增加，促進(jìn)間質(zhì)纖維化[17，18]。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，當(dāng)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)7 d 后，腎間質(zhì)即可發(fā)生纖維化，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、內(nèi)皮素-1、血小板源生長(zhǎng)因子等均是導(dǎo)致這一結(jié)果的促纖維化因子，此類因子可刺激受損腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞，進(jìn)而引起間質(zhì)纖維化。此外，近端腎小管上皮細(xì)胞（RTEC）受損后，可激活趨化因子表達(dá)，通過(guò)巨噬細(xì)胞、多核白細(xì)胞及T 細(xì)胞等炎性細(xì)胞的募集，放大腎間質(zhì)損傷，同時(shí)利用細(xì)胞因子與趨化因子的協(xié)同作用，啟動(dòng)更多炎性反應(yīng)途徑，造成腎間質(zhì)的不可逆損傷[20]。

2.3 細(xì)胞毒學(xué)機(jī)制 近年來(lái)，細(xì)胞毒學(xué)說(shuō)在AIN 研究中獲得廣泛認(rèn)可，多與中藥導(dǎo)致腎損傷機(jī)制的報(bào)道有關(guān)。關(guān)木通、尋骨風(fēng)、青木香、廣防已、朱砂蓮以及天仙藤等均為含馬兜鈴酸（AAs）成分的藥物，現(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[21]，RTEC 是AAs 損傷的靶細(xì)胞之一。研究顯示，AAs 可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活半胱天冬酶（Caspase），進(jìn)而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡。此外，在細(xì)胞壞死及凋亡之前，AAs 還可造成腎小管上皮細(xì)胞DNA 損傷，同時(shí)引起細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致腎間質(zhì)損傷。除此之外，巨噬細(xì)胞可釋放一氧化氮、活性氧自由基以及非特異性酯酶等物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞毒效應(yīng)，引起RTEC 等腎臟固有細(xì)胞受損[22]。

3 治療

3.1 基礎(chǔ)治療 針對(duì)藥物相關(guān)性AIN 需立即停用可疑藥物，由感染引起的AIN 則需給予抗感染治療，而對(duì)于免疫性疾病或代謝性疾病引起的AIN，需加強(qiáng)原發(fā)疾病的治療。同時(shí)，給予水、電解質(zhì)維持、糾正代謝性酸中毒等支持治療，若腎損傷嚴(yán)重可開(kāi)展血液透析治療。

3.2 西藥治療 目前，大多數(shù)學(xué)者主張于AIN 早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（GC）治療，以此促使腎功能恢復(fù)速度的加快。GC 具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可有效抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，同時(shí)抵抗巨噬細(xì)胞的吞噬作用，組織白介素等炎癥介質(zhì)的釋放，減少細(xì)胞毒作用，緩解免疫應(yīng)答?，F(xiàn)已有相關(guān)研究證實(shí)[23]，4～6 周的GC 治療可縮短藥物過(guò)敏性AIN 患者的腎功能恢復(fù)時(shí)間，尤其適用于腎功能短期急劇惡化以及間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較重的患者。當(dāng)前國(guó)內(nèi)通常選擇強(qiáng)的松口服治療，起始劑量在30～40 mg，疾病好轉(zhuǎn)后逐漸減量，多于4～6 周后停用，一般不超過(guò)3 個(gè)月。對(duì)于腎間質(zhì)病變嚴(yán)重、伴有肉芽腫及腎功能急劇惡化者，可考慮給予甲基強(qiáng)的松龍進(jìn)行靜脈沖擊治療。此外，針對(duì)特發(fā)性AIN 也可選用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，促進(jìn)腎功能恢復(fù)的同時(shí)，預(yù)防或減少腎間質(zhì)纖維化，同時(shí)改善眼色素膜炎。黃鵬等[24]對(duì)慢性間質(zhì)性腎炎患者在糖皮質(zhì)激素治療前后尿液生物學(xué)指標(biāo)的變化進(jìn)行研究，且結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)3 個(gè)月的治療后，患者腎功能指標(biāo)整體改善，且尿液轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平明顯降低。由此可見(jiàn)，糖皮質(zhì)激素治療有利于患者腎功能恢復(fù)。黃群[25]對(duì)126 例AIN 患者進(jìn)行了觀察分析，結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑波尼松治療，可獲得更為顯著的臨床效果，對(duì)患者血肌酐、血尿素氮、血尿酸、尿β2微球蛋白及24 h 尿蛋白定量等腎功能指標(biāo)均具有積極的改善價(jià)值。部分患者在激素治療2～3 周后仍不見(jiàn)效，可考慮加用環(huán)磷酰胺（CTX）等細(xì)胞毒性藥物（CD），劑量為1～2 mg/（kg·d），若腎小球?yàn)V過(guò)功能改善，則可繼續(xù)使用，若無(wú)效需及時(shí)停用，累積使用量不超過(guò)6 g，且需在外周血白細(xì)胞監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。此外，臨床關(guān)于多種生長(zhǎng)因子對(duì)AIN 的治療作用也已展開(kāi)研究，但均未應(yīng)用于臨床，目前尚無(wú)法提供相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 中藥治療 隨著中醫(yī)藥應(yīng)用的不斷普及，已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)部分中藥材具有一定的抗AIN 作用。李伯堅(jiān)等[26]研究指出，針對(duì)各種原因所致的急性腎損傷疾病，加用冬蟲夏草制劑可獲得顯著療效，其機(jī)制為刺激腎小管上皮細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子、保護(hù)Na+-K+-ATP 酶活性、穩(wěn)定溶酶體膜，以及抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 與α-平滑肌激動(dòng)蛋白表達(dá)，可發(fā)揮理想的腎臟保護(hù)作用。呂培等[27]的研究指出，冬蟲夏草制劑輔助治療對(duì)肝腎損傷的“減毒”作用，可能與免疫功能及抗氧化作用的提升有關(guān)。此外，范照三等[28]的研究指出，舒血寧與百令膠囊對(duì)腎功能也具有積極的保護(hù)，將其應(yīng)用于腎損傷疾病治療中，可提高其臨床療效，且安全性高。分析認(rèn)為，舒血寧的主要成分為銀杏葉提取物，該物質(zhì)可拮抗血小板生長(zhǎng)因子，進(jìn)而血小板生長(zhǎng)因子、白三烯及氧自由基的釋放，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮、清除自由基、抗炎等作用。除此之外，關(guān)于腎康注射液等中成藥治療AIN 疾病的研究應(yīng)用也逐漸成熟[29，30]。

3.4 其他 血液凈化治療包括血液透析和血漿置換。血液凈化是腎功能疾病的常用治療方式，對(duì)于血尿素氮＞21 mmol/L、血肌酐＞442 μmol/L 的少尿患者，需盡早開(kāi)始血液透析治療，通過(guò)血液中炎性物質(zhì)的清除，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。而對(duì)于非少尿且病情穩(wěn)定者，則無(wú)需緊急透析，可在藥物治療無(wú)效后，再行治療。近年來(lái)，陸續(xù)有學(xué)者指出，由抗腎小管基底膜抗體及自身免疫病引起的AIN 患者，采用血漿置換治療可獲得一定效果[31，32]，但其可行性尚有待臨床的大樣本證據(jù)證實(shí)。

4 總結(jié)

AIN 的發(fā)病原因包括藥物、感染、免疫反應(yīng)等，其病理機(jī)制多集中在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒學(xué)等方面，及早診斷、去除誘因?yàn)槠渲委熽P(guān)鍵。目前，AIN 多采用早期糖皮質(zhì)激素治療，以此促進(jìn)腎功能恢復(fù)，同時(shí)可依據(jù)療效選用適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┗蛑兴幣浜现委?，必要時(shí)需聯(lián)合血液凈化方案，促進(jìn)AIN病情轉(zhuǎn)歸，避免終末期腎病的形成。