先天性臍膨出的發(fā)病機(jī)制及診治研究

趙家耀，孫希文

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科，浙江 杭州 310000）

臍膨出（omphalocele）是先天性腹壁缺損的一種，在胎兒中的發(fā)生率約為3.38/1000[1，2]，在新生兒中占1.92/10 000，且男性更為多見[3]。膨出物的包膜分為3 層，從外到內(nèi)依次是羊膜、華通膠和腹膜的延續(xù)，其內(nèi)容物除了小腸、大腸之外，還可能包括胃、肝、脾、膀胱、子宮和比較少見的卵巢[4]。不同于腹裂往往是單一的畸形，臍膨出常常伴有染色體異?；蚱渌K器的畸形，如13、18、21 三體、Beckwith-Wiedemann 綜合征，只有不到20%的臍膨出為單純性臍膨出[3，5]。臍膨出根據(jù)大小可分為巨大臍膨出和小型臍膨出，膨出物5 cm 以上且伴有肝臟稱為巨大臍膨出。小型臍膨出可以選擇經(jīng)陰道分娩，而巨大臍膨出一般選擇剖宮產(chǎn)娩出胎兒。臍膨出一般都需手術(shù)治療，目前廣泛使用的Silo 袋減張分期手術(shù)，其可取得較好治療效果。臍膨出患兒術(shù)后存在一部分近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥，但單純臍膨出的總體預(yù)后較好。本文就臍膨出的發(fā)病機(jī)制、診斷方法、治療方法及預(yù)后情況作一綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

臍膨出的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，普遍認(rèn)為與腹側(cè)體壁的發(fā)育相關(guān)。胚胎第二周時(shí)，是一個(gè)兩層的胚盤結(jié)構(gòu)，分為上胚層和下胚層，中間由一層基膜相隔。受精后第15 天，由上胚層的細(xì)胞發(fā)育出中胚層和內(nèi)胚層，形成三胚層結(jié)構(gòu)，成為構(gòu)成人體器官組織的原基。胚胎發(fā)育第3～4 周時(shí)，扁平的胚盤向腹側(cè)卷折，被卷入胚體的內(nèi)胚層形成原始消化管即原腸，原腸從頭端至尾端分為前腸、中腸和后腸。第5周時(shí)，由于中腸的發(fā)育速度比胚體快，十二指腸以下的中腸向腹側(cè)彎曲，形成一個(gè)U 形的中腸袢。第6～8周，快速生長(zhǎng)的中腸袢超過腹腔容積，突入臍帶中，形成生理性臍疝，頭褶、尾褶和左右側(cè)褶的頂端扣成了臍環(huán)[6]。第10 周時(shí)，隨著腹腔容積的增大，中腸袢開始退回腹腔，這一過程最遲在第11 周完成，如腸管不能返回腹腔，會(huì)導(dǎo)致臍帶周圍的腹壁發(fā)育不全，這種病理狀態(tài)即稱為臍膨出。

在胎兒方面，臍膨出可能合并13、18、21 三體等染色體異常。Benjamin B 等[5]對(duì)1999-2008 年美國(guó)得克薩斯州出生缺陷登記的814 例臍膨出合并的畸形進(jìn)行了詳細(xì)數(shù)據(jù)分析，其中18 三體所占比例最高，約占23%，13 三體約占7%。此外，臍膨出還見于一些遺傳綜合征，最常見的是Beckwith-Wiedemann綜合征[7]，此外還有Cantrell 五聯(lián)癥、泄殖腔外翻綜合征（即OEIS 綜合征）[8]，一些單基因遺傳病，如Charge 綜合征、Carpenter 綜合征、Marshall-Smith 綜合征和Meckel-Gruber 綜合征等[9]。Beckwith-Wiedemann 綜合征是一種先天性過度生長(zhǎng)的疾病，在臍膨出中約占15%[10]，且在小型臍膨出中更多見，表現(xiàn)為巨大兒、巨舌、新生兒低血糖、半身肥大、內(nèi)臟肥大、臍疝、臍膨出、耳朵折痕及小凹陷等。

在母體方面，年齡、人種、肥胖被認(rèn)為是胎兒臍膨出的危險(xiǎn)因素。懷孕年齡過早或高齡都是臍膨出的危險(xiǎn)因素，美國(guó)一項(xiàng)研究覆蓋了自1995-2005 年共計(jì)2308 例胎兒臍膨出患者，發(fā)現(xiàn)小于20 歲和大于35 歲孕婦的發(fā)生概率更高[3]。同樣的，母親肥胖會(huì)增加臍膨出的發(fā)病率[11]。Feldkamp ML 等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)吸煙與臍膨出的發(fā)生并沒有相關(guān)性，但二手煙的暴露可能會(huì)增加臍膨出的風(fēng)險(xiǎn)。

在分子層面，臍膨出的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分腹壁缺損相關(guān)的基礎(chǔ)研究并未區(qū)分臍膨出和腹裂，認(rèn)為腹壁缺損在形成機(jī)制上是相同的[13]。目前被廣泛接受的假說主要有胚胎發(fā)育不良學(xué)說和外胚層基板功能異常學(xué)說[14]。Ridderbusch I 等[15]在雞胚實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，臺(tái)盼藍(lán)和蘇拉明可以顯著增加臍及臍以上腹壁缺損的概率，可以為腹壁缺損的研究提供動(dòng)物模型。已有一部分轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞信號(hào)分子、蛋白酶被報(bào)道可能與腹壁發(fā)育不良相關(guān)，Brewer S 等[16]研究了AP-2α 基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子AP-2α參與了腹側(cè)體壁形態(tài)發(fā)育的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括細(xì)胞遷移，分化和凋亡。Takahashi M 等[17]對(duì)Six4/Six5 雙敲小鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)Six4 和Six5 在腹側(cè)體壁的關(guān)閉過程中起到不可缺少的作用，其中Six4 扮演主要角色。這些分子可能在臍膨出的病理過程中產(chǎn)生一定的作用，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 診斷方法

臍膨出的分類目前尚無統(tǒng)一指標(biāo)，一般認(rèn)為以5 cm 為界分為小型臍膨出和巨大臍膨出，也有研究認(rèn)為是否有肝臟膨出是診斷巨大臍膨出的首要指標(biāo)，另有研究提出由于處理方法不同，應(yīng)將破裂臍膨出單獨(dú)分為一類。

超聲篩查是目前診斷臍膨出的首選方法。通常情況下，通過表面有無包膜覆蓋可以鑒別臍膨出和腹裂，但破裂臍膨出和腹裂的超聲表現(xiàn)比較接近，腹裂胎兒的臍帶插入點(diǎn)往往在缺損左側(cè)的皮膚上，而破裂臍膨出的臍帶插入點(diǎn)在羊膜上，且與胎兒血管相連[18]。磁共振在形態(tài)結(jié)構(gòu)的診斷上相比超聲更具有優(yōu)勢(shì)，且能夠根據(jù)肺的容積預(yù)測(cè)巨大臍膨出患兒肺發(fā)育不良等出生后并發(fā)癥的發(fā)病率[19]。但由于磁共振的價(jià)格高昂，等待時(shí)間長(zhǎng)等原因，出于經(jīng)濟(jì)成本考慮，目前磁共振在臍膨出的診斷中應(yīng)用有限。

羊水穿刺有助于診斷臍膨出是否合并染色體異常，從而作為孕婦決定是否繼續(xù)妊娠的參考依據(jù)。此外，母體的血液指標(biāo)可能在早期就對(duì)臍膨出有一定的診斷提示作用。既往有研究顯示[20，21]，母體血清中甲胎蛋白對(duì)胎兒腹壁缺損，包括臍膨出和腹裂均有一定提示作用，是臍膨出最早的異常指標(biāo)，其與其他母胎疾病都有一定的相關(guān)性，但是特異性不高。

3 治療方法

一旦胎兒確診為臍膨出，如果孕婦決定繼續(xù)妊娠，那么由兒科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生主導(dǎo)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的科學(xué)管理將必不可少。臍膨出并非剖宮產(chǎn)的絕對(duì)指征，終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式目前尚存在爭(zhēng)議，臨床醫(yī)生普遍認(rèn)可小型臍膨出可以經(jīng)陰道試產(chǎn)，而巨大臍膨出選擇剖宮產(chǎn)，可以最大概率地減小膨出囊破裂和器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)。終止妊娠的孕周沒有明確的建議，但一般選擇足月后終止，醫(yī)源性早產(chǎn)并不推薦[22]。

臍膨出患兒在出生后，應(yīng)當(dāng)特別注意保持羊膜囊的濕潤(rùn)和避免機(jī)械性損傷，一般會(huì)用生理鹽水紗布覆蓋膨出物，或?qū)⑿律鷥赫麄€(gè)下半身包入無菌袋中。小型臍膨出可能與臍疝相混淆，在臍帶結(jié)扎時(shí)要特別注意不要損傷腸管[23]?？紤]到Beckwith-Wiedemann 綜合征的可能，出生后應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血糖，并盡快建立動(dòng)靜脈通路，以應(yīng)對(duì)可能的心肺功能障礙，置入鼻飼管或口胃管提供營(yíng)養(yǎng)支持。患兒情況穩(wěn)定后，建議盡快完善超聲心動(dòng)圖和腹部超聲評(píng)估有無臟器畸形和循環(huán)情況。

臍膨出患兒在出生后絕大多數(shù)需要接受手術(shù)治療，少數(shù)可采用保守治療。手術(shù)方式分為Ⅰ期手術(shù)和分期手術(shù)。大部分小型臍膨出能夠進(jìn)行Ⅰ期修復(fù)，在皮膚與膨出囊之間做一個(gè)環(huán)形切口，全層切除膨出囊，結(jié)扎臍動(dòng)靜脈，消毒檢查后將膨出臟器回納入腹腔，逐層縫合腹壁，預(yù)后較好。巨大臍膨出的患兒腹腔容積小，強(qiáng)行將膨出物還納入腹腔，容易引起腹腔間隔室綜合征、腸缺血壞死、心肺衰竭等并發(fā)癥，一般需要分期手術(shù)。手術(shù)方法有：①皮瓣覆蓋，Ⅱ期腹壁疝修補(bǔ)；②延期手術(shù)；③Silo 袋逐步還納。1948 年，Gross RE[24]報(bào)道了第1 例巨大臍膨出的成功手術(shù)治療，提出了Ⅰ期皮瓣覆蓋，Ⅱ期再進(jìn)行腹壁疝修補(bǔ)的治療方法。1963 年，Soave 提出了在膨出物表面涂抹2%紅藥水，等待囊膜上皮化后再進(jìn)行腹壁疝修補(bǔ)術(shù)，該法治療緩慢，住院時(shí)間長(zhǎng)，目前使用較少。1967 年，Schuster SR[25]首次用人工合成材料覆蓋膨出物，從而減小了腹腔壓力，隨即Allen RG 等[26]在1969年提出了目前臨床廣泛應(yīng)用的Silo 袋逐步還納法，將Silo 袋縫合于腹前壁筋膜及皮膚邊緣，懸掛于輻射床上，膨出的臟器在重力作用下自然回納入腹腔，每天根據(jù)袋內(nèi)壓力擠壓Silo 袋并逐步向下結(jié)扎Silo 袋，直到膨出物完全回納入腹腔后進(jìn)行Ⅱ期縫合。在此基礎(chǔ)上，相繼有許多學(xué)者對(duì)Silo 袋的材質(zhì)進(jìn)行了改良，此類方法安全性高，效果良好，是目前巨大臍膨出的主流治療方法。

4 預(yù)后情況

臍膨出的預(yù)后與多個(gè)影響因素相關(guān)，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)尤其是小兒外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估的重點(diǎn)包括有無合并畸形、膨出物的大小、肝臟膨出的比例和肺發(fā)育不良的可能。單純臍膨出的生存率可以達(dá)到90%以上[3]，而合并染色體異?；蚱渌蔚哪毰虺鎏核劳雎瘦^高，且往往在出生前即被放棄，活產(chǎn)率約為68%[27]。小型臍膨出的術(shù)后并發(fā)癥少，預(yù)后較好，60%巨大臍膨出患兒術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括胃食管返流、肺機(jī)能不全、反復(fù)的肺部感染或哮喘、喂養(yǎng)困難等[22]。Hijkoop A 等[28]統(tǒng)計(jì)分析了145 例臍膨出胎兒及新生兒，其中126 例出生前診斷明確的胎兒活產(chǎn)率為40%，2 年生存率為35%；跟蹤隨訪其中42 例新生兒2 年時(shí)間，發(fā)現(xiàn)這些臍膨出新生兒的身高、體重、運(yùn)動(dòng)功能顯著低于正常新生兒，而智力發(fā)育沒有明顯差別。

不同于其他疾病，臍膨出患兒的預(yù)后可以通過孕期的情況預(yù)測(cè)。Peters NCJ 等[29]認(rèn)為孕早中晚期B超監(jiān)測(cè)膨出物周長(zhǎng)（OC）和腹圍（AC）及肝臟疝出的范圍，可以作為決定手術(shù)方法的獨(dú)立預(yù)測(cè)手段。但也有研究認(rèn)為[30]，OC 和AC 高比值在合并其他畸形時(shí)更多見，因此不能作為獨(dú)立參考標(biāo)準(zhǔn)，但在沒有合并染色體異常的單純臍膨出中可以適用。兒科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生可以在孕期通過相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，為孕婦提供更加完善合理的產(chǎn)前咨詢和手術(shù)計(jì)劃，從而使孕婦對(duì)疾病有更加深入的認(rèn)識(shí)。

5 總結(jié)

臍膨出雖然發(fā)病率不高，但并不罕見，其機(jī)制目前尚未明確，仍需進(jìn)一步的研究。臍膨出的診斷主要依賴于孕早期的超聲篩查，隨著人們生活水平的改善和醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的孕婦會(huì)選擇繼續(xù)妊娠，且大部分臍膨出患兒經(jīng)過治療后預(yù)后良好。圍孕期的監(jiān)測(cè)和出生后的護(hù)理對(duì)改善臍膨出患兒預(yù)后至關(guān)重要，因此建立一個(gè)完善的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，能夠更好地促進(jìn)各學(xué)科間的信息交流，減少患兒父母的心理負(fù)擔(dān)，增加臍膨出患兒的生存率，同時(shí)提高患兒的生活質(zhì)量。