作用于環(huán)磷酸鳥苷的抗心力衰竭藥物作用機制及研究進展

畢淑利 姚朱華

(1.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071； 2.天津市人民醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300121； 3.南開大學(xué)人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300121)

心力衰竭(heart failure，HF)是患者自身的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的心室收縮和/或舒張功能障礙，最終導(dǎo)致心室泵血功能下降的一種臨床綜合征[1]。HF是多種心血管疾病發(fā)展至終末階段的臨床癥候群，因其發(fā)病率、致死率高，5年生存率<50%[2]，一直是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著對HF發(fā)病機制的不斷探索，HF的治療理念從早期以血流動力學(xué)為主的“強心、利尿、擴血管”時代，到目前以神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控為基石的金三角(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑)時代，HF的藥物治療有了很多突破。以血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦為代表的新型抗HF藥物已得到廣泛應(yīng)用，而尚在臨床研究階段的新型藥物可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)刺激劑維利西呱(vericiguat)目前得到廣泛關(guān)注。以上藥物均可通過一氧化氮(NO)-sGC-環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)和利尿鈉肽(natriuretic peptide，NP)-顆粒型鳥苷酸環(huán)化酶(particulate guanylate cyclase，pGC)-cGMP途徑增加胞內(nèi)cGMP濃度發(fā)揮抗HF作用?；诖?，現(xiàn)對以直接或間接作用于cGMP的抗HF藥物作用機制及臨床研究進展做簡要綜述。

NO-sGC-cGMP途徑和NP-pGC-cGMP途徑是兩條與心血管疾病密切相關(guān)的信號通路。鳥苷酸環(huán)化酶在體內(nèi)主要以兩種形式存在，分別是位于胞漿的sGC和主要存在于細胞膜的pGC。由內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成的NO或NP分別激活相應(yīng)的鳥苷酸環(huán)化酶后可催化三磷酸鳥苷生成cGMP。cGMP作為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使，激活下游cGMP依賴的蛋白激酶G等分子發(fā)揮促進血管舒張、抑制炎癥反應(yīng)、抑制心肌細胞肥大及抑制纖維化等作用[3-4]。

1 NO-sGC-cGMP途徑

1.1 硝酸鹽

硝酸鹽(如硝酸甘油、硝酸異山梨酯)作為NO供體，在HF時外源性補充NO，恢復(fù)NO-sGC-cGMP通路，盡管其轉(zhuǎn)化為有活性的NO供體時，活性氧生成增加反而加重內(nèi)皮功能障礙，加重氧化應(yīng)激[5]，且長期應(yīng)用產(chǎn)生耐受性[6-7]，但硝酸酯類藥物具有起效快、半衰期短、劑量效應(yīng)曲線清晰，使前后負荷及肺血管阻力降低等特點[8]，使其廣泛應(yīng)用于失代償期HF患者。

1.2 sGC激動劑

如上文所述，傳統(tǒng)的NO供體，具有低療效和慢性暴露耐受性的內(nèi)在風(fēng)險。因此，增加NO-sGC-cGMP信號通路的另一種方法是直接增強sGC的活性。sGC是由ɑ亞基和β亞基組成的異二聚體，sGC激動劑包括sGC激活劑和sGC刺激劑。其活性取決于氧化還原狀態(tài)[9]。

1.2.1 sGC激活劑

sGC激活劑僅在血紅素氧化或無血紅素狀態(tài)時通過不同的結(jié)合位點直接激活sGC[9]。首個sGC激活劑為西那西呱(cinaciguat)，COMPOSE研究[10]由于低血壓發(fā)生率高，且很難招募到患者而提前終止。對已有數(shù)據(jù)進行分析顯示，其在癥狀、終末器官保護或住院率方面無明顯獲益。

1.2.2 sGC刺激劑

sGC刺激劑作用于還原型sGC，且可增加酶對底物NO的敏性感，從而有利于放大NO效應(yīng)，增加cGMP濃度[5，9]。利奧西呱(riociguat)是首個獲批上市用于治療肺動脈高壓的sGC刺激劑。LEPHT[11]和DILATE-1[12]研究中，利奧西呱(2 mg，每日3次)組與安慰劑組相比表現(xiàn)出肺和全身血流動力學(xué)的陽性改變，但較短的半衰期限制了它的應(yīng)用。對利奧西胍藥代動力學(xué)的進一步優(yōu)化研制出的半衰期顯著延長的維利西呱在臨床受到廣泛關(guān)注，其在健康人群中半衰期為18～22 h[13]，每日1次的給藥頻次與利奧西呱每日3次的給藥間隔相比具有巨大的優(yōu)勢。

對射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，Ⅱb期SOCRATES-REDUCED研究[14]納入近期HF惡化、NP升高的左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%的HFrEF患者351例，隨機分配至維利西呱1.25 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰劑組。12周后發(fā)現(xiàn)維利西呱組與安慰劑組相比對主要終點N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)無明顯差異，而探索性分析發(fā)現(xiàn)維利西呱最高劑量組NT-proBNP水平顯著降低，對心血管死亡和HF再住院風(fēng)險的影響亦顯示出劑量效應(yīng)關(guān)系。盡管最高劑量組低血壓和暈厥的發(fā)生率較高，但維利西呱組總體嚴(yán)重不良事件發(fā)生率并無增加。以上結(jié)果表明維利西呱治療HFrEF惡化具有良好的安全性和耐受性。SOCRATES-REDUCED研究結(jié)果為3期臨床試驗VICTORIA奠定了良好基礎(chǔ)。VICTORIA研究[15]共納入5 050例LVEF<45%，6個月內(nèi)HF失代償住院治療和/或3個月內(nèi)靜脈注射利尿劑且循環(huán)NP水平升高的患者，經(jīng)過10.8個月的中位隨訪，與安慰劑組相比，在終點獲益方面維利西呱組心血管死亡或首次HF住院復(fù)合終點的發(fā)生率降低10%。但這一結(jié)果的驅(qū)動因素主要是首次HF再入院的發(fā)生率較低而非心血管死亡率的降低。在安全性方面，兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，且維利西呱組未發(fā)現(xiàn)關(guān)于電解質(zhì)或腎功能的嚴(yán)重不良事件。但研究發(fā)現(xiàn)貧血在維利西呱組更易發(fā)生。在耐受性方面，HF患者常因血壓不耐受使藥物應(yīng)用受限，VICTORIA研究[15]顯示維利西呱較基線收縮壓變化為1.0～1.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，且收縮壓下降發(fā)生在滴定階段的早期，在研究后續(xù)階段，并未觀察到血壓的進一步降低。藥物耐受性亦得到了目標(biāo)劑量實現(xiàn)率高(89%)的證實。以上研究結(jié)果均顯示出維利西呱在HF失代償高風(fēng)險患者中的應(yīng)用前景。

對射血分數(shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者，SOCRATES-PRESERVED研究[16]納入近期HF惡化、NP水平升高的LVEF≥45%的HFpEF患者477例，排除腎小球濾過率估算值<30 mL/(min·1.73 m2)的患者。隨訪12周，主要終點NT-proBNP和左心房容積無統(tǒng)計學(xué)差異，但患者生活質(zhì)量有所改善。然而，VITALITY-HFpEF試驗[17]探索維利西呱對HFpEF患者生活質(zhì)量的影響，未獲得陽性結(jié)果。

2 NP-pGC-cGMP途徑

2.1 NP

HF時，隨著心臟房室壁壓力的增加，心肌細胞釋放的心房NP和腦鈉肽可激活NP-pGC-cGMP通路[3-4]。外源性補充NP被認為是治療慢性HF急性加重的有效靶點。ASCEND-HF研究[18]與VMAC研究[19]結(jié)果均顯示新活素可顯著改善HF失代償患者的呼吸困難癥狀，證實其用于HF急性發(fā)作可取得較好療效。

2.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

腦啡肽酶是一種廣泛表達的可降解內(nèi)源性NP的活性內(nèi)肽酶。眾所周知，HF時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，一種兼具抑制腦啡肽酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的新型小分子奧馬曲拉(omapatrilat)的問世為HF治療提供了新思路。沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan)在奧馬曲拉的基礎(chǔ)上，通過抑制腦啡肽酶同時阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體，使得血管性水腫的發(fā)生顯著減少，現(xiàn)該藥已成為HFrEF治療的新基石。

一項具有里程碑意義的臨床研究PARADIGM-HF[20]納入了8 442例紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF<35%的HF患者，隨訪27個月后，與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組主要終點心血管死亡或HF住院復(fù)合事件風(fēng)險降低20%，次要終點首次HF住院風(fēng)險降低21%，全因死亡風(fēng)險降低16%，并顯著改善患者生活質(zhì)量，同時不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。PIONEER-HF研究[21]是首個將該藥物用于急性失代償HF患者的研究，該研究納入LVEF<40%，血流動力學(xué)穩(wěn)定，而NP升高的急性HF入院的患者，8周后結(jié)果顯示，與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組患者NT-proBNP水平降低更早、更顯著，且不良反應(yīng)無明顯差異。PARAGON-HF研究[22]納入了4 822例NP水平升高，有結(jié)構(gòu)性心臟病，LVEF>45%的HFpEF患者，研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組與纈沙坦組心血管死亡風(fēng)險或HF再住院風(fēng)險無顯著降低，但表現(xiàn)出心功能分級改善和HF再住院減少的趨勢。雖然沙庫巴曲纈沙坦降低了腎功能惡化和高鉀血癥的發(fā)生率，但增加了低血壓和血管性水腫的發(fā)生率[22]。沙庫巴曲纈沙坦于2015年7月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于HFrEF患者，2021年1月，美國心臟病學(xué)會更新了HF管理路徑專家共識[23]，推薦沙庫巴曲纈沙坦替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物作為慢性HF首選用藥(ⅠB類推薦)。目前沙庫巴曲纈沙坦被視為一種高效的靶向cGMP藥物，且已超越HF的臨床應(yīng)用范圍，對高血壓和腎臟疾病亦有療效[24-25]。

3 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制劑(如西地那非)可減少cGMP降解，間接增加細胞內(nèi)cGMP濃度，延緩HF進程。然而令人遺憾的是，RELAX研究[26]在主要終點、運動能力和臨床癥狀方面并無顯著差異。分析其原因可能是HF時心肌細胞中PDE5表達并未顯著上調(diào)[27]，且cGMP作為PDE底物生成減少[28]。因此HF時單純增加PDE5抑制劑對通路的影響并未達到預(yù)期。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)今臨床治療更加關(guān)注患者的遠期預(yù)后以及生活質(zhì)量，在這一迫切需求下，針對NO-sGC-cGMP和NP-pGC-cGMP途徑研發(fā)的增加cGMP濃度的藥物，如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、維利西呱的問世，使HF患者看到了新的曙光。2021 ESC指南[29]已經(jīng)將鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)納入HF治療的傳統(tǒng)“金三角”中變?yōu)椤八鸟{馬車”。VICTORIA研究[15]提示維利西呱對NT-proBNP<8 000 pg/mL的HFrEF患者獲益更顯著，但VICTORIA研究中應(yīng)用SGLT2i的患者占比為3%，因此在SGLT2i基礎(chǔ)上聯(lián)用維利西呱能否進一步獲益仍有待臨床研究證實。慢性HF的藥物治療逐漸向多種作用機制邁進，未來仍需深入研究HF的病理生理機制，針對不同的作用機制選擇合適的治療靶點，使HF治療更加多元化、個體化，從而改善患者的預(yù)后。