雌激素在高血壓及靶器官損害性別差異中的作用

楊玉亭 左慶娟 郭藝芳

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050000； 2.河北省人民醫(yī)院老年心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭以及終末期腎病的重要危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)研究顯示，高血壓的疾病流行特征存在性別差異。絕經(jīng)期前女性高血壓患病率低于同年齡組男性，但絕經(jīng)期后女性高血壓患病率迅速升高并超過(guò)男性。多項(xiàng)研究提示，雌激素在高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及靶器官損害的性別差異方面發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)結(jié)合近年來(lái)發(fā)表的研究結(jié)果對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行總結(jié)分析。

1 雌激素

雌激素包括雌酮、17-β-雌二醇(17-β-estradiol，E2)和雌三醇，其中E2是體內(nèi)最主要的雌激素，具有心血管保護(hù)作用。已知雌激素有三種受體，包括雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)、雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)以及G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)。E2通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[1]。

2 雌激素對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)。血管緊張素原在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)。AngⅡ是一種很強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，不僅參與細(xì)胞的增殖和肥大，還能刺激醛固酮分泌，增加鈉的重吸收，促進(jìn)血壓的升高。

研究表明RAAS的活性水平之間存在性別差異。Fernández-Atucha等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，老年男性的氨肽酶A和ACE活性低于老年女性，而老年女性的ACE2活性高于年輕女性。Toering等[3]研究了在男性和女性中，不同鈉攝入量與醛固酮水平、細(xì)胞外液容積的差異，結(jié)果顯示，與女性相比，男性血漿醛固酮水平、細(xì)胞外液容積和收縮壓明顯升高。性別特異性的RAAS調(diào)控還包括老年雄性的腎血管緊張素mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)高于雌性，而老年雌性的AngⅡ水平卻高于雄性，血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R)抑制劑的反應(yīng)也存在性別差異[4]。這種性別差異可能與雌激素活性水平有關(guān)，因?yàn)榇萍に乜蓪?duì)RAAS多種活性成分發(fā)揮調(diào)控作用。雌激素具有增加ACE2和血管緊張素1-7(angiotensin 1-7，Ang1-7)活性的作用。ACE2可將AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang1-7，腎素酶也具有相似作用。Ang1-7是一種通過(guò)Mas受體表達(dá)具有生物活性的血管擴(kuò)張劑，能刺激一氧化氮(nitric oxide，NO)的釋放，對(duì)心臟具有保護(hù)作用[5]。總之，雌激素可減少AngⅡ的產(chǎn)生并降低AT1R水平，從而導(dǎo)致RAAS活性的變化。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)

交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。它通過(guò)影響血管、心臟與腎臟的功能來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓。Huang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)男性高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性高于女性，并且與24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓獨(dú)立相關(guān)。這一研究結(jié)果提示高血壓患者交感神經(jīng)活性存在性別差異，推測(cè)雌激素可能在其中發(fā)揮調(diào)控作用。

在大腦中，下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)在自主神經(jīng)功能中發(fā)揮重要作用，雌激素可能以性別特異性的方式通過(guò)與激素受體結(jié)合影響PVN[7]。新近研究表明，與絕經(jīng)前組相比，絕經(jīng)后早期組的壓力反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)明顯降低。此外，logistic回歸分析[8]表明，BRS也對(duì)絕經(jīng)后早期組的高血壓前期狀態(tài)有顯著的預(yù)測(cè)作用。這很可能是雌激素對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)直接作用的結(jié)果，對(duì)交感神經(jīng)發(fā)揮抑制作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在卵巢切除的大鼠中，用選擇性激動(dòng)劑激活PVN和延髓腹外側(cè)的ERβ可減弱交感神經(jīng)活性，降低醛固酮誘導(dǎo)的高血壓[9]。Lagunas等[10]研究了雌激素或特異性的激動(dòng)劑對(duì)卵巢切除成年雌性大鼠下丘腦精氨酸加壓素免疫反應(yīng)性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)與ERβ和GPER結(jié)合使卵巢切除大鼠中精氨酸加壓素免疫反應(yīng)神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少。這些研究提示雌激素可能通過(guò)抑制BRS并阻止其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，進(jìn)而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

2.3 肥胖

肥胖的患病率迅速增加，尤其是女性。高血壓患病率與身體質(zhì)量指數(shù)增加有關(guān)，60%～70%的成人高血壓可直接歸因于肥胖[11]。肥胖通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致血壓升高，交感神經(jīng)激活是其重要因素之一。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后可顯著提高RAAS活性，通過(guò)收縮動(dòng)脈以及增加水鈉潴留來(lái)升高血壓水平。

男性和女性的脂肪分布存在明顯不同。女性的脂肪通常沉積在皮下和臀部或外周區(qū)域(梨狀或外周型肥胖)，而男性的脂肪則傾向沉積于腹部，表現(xiàn)為腹部或內(nèi)臟脂肪較多(蘋(píng)果狀或中央型肥胖)[12]。除了脂肪分布存在差異，兩性之間的脂肪代謝也存在差異。對(duì)健康女性腹部皮下和內(nèi)臟脂肪區(qū)的脂肪細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)的脂肪細(xì)胞比皮下脂肪區(qū)小20%～30%，而男性腹部這兩個(gè)區(qū)域的脂肪細(xì)胞大小相似[13]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠的脂肪前體細(xì)胞增殖和分化為成熟脂肪細(xì)胞的程度明顯高于標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠。且卵巢切除術(shù)去除激素影響后，皮下脂肪墊中脂肪細(xì)胞的增殖能力會(huì)減弱，但內(nèi)臟脂肪沒(méi)有變化。這些結(jié)果表明，雌激素對(duì)不同部位脂肪的前體細(xì)胞有不同的影響[14]。雌激素可減少脂蛋白脂酶的表達(dá)，脂蛋白脂酶是脂肪細(xì)胞攝取脂肪的基礎(chǔ)，增加了激素敏感脂肪酶的表達(dá)。雌激素還能下調(diào)脂肪組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ及脂肪生成相關(guān)基因，以及增加皮下脂肪細(xì)胞中α2-腎上腺素受體的數(shù)量，但未改變?chǔ)?腎上腺素受體的表達(dá)[12]。由上述研究可見(jiàn)，雌激素在調(diào)節(jié)脂肪形成與分布方面具有重要作用。

2.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)和抗氧化防御系統(tǒng)之間不平衡的結(jié)果。ROS在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和維持組織穩(wěn)態(tài)中起重要作用。在病理?xiàng)l件和環(huán)境應(yīng)激下，ROS水平可顯著增加，并可能導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷。氧化應(yīng)激與高血壓的發(fā)生有關(guān)。

許多基礎(chǔ)和臨床研究證明氧化應(yīng)激存在性別差異。Díaz等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠的肝線粒體產(chǎn)生的過(guò)氧化氫水平較低，黃嘌呤氧化酶活性較低。此外，與糖尿病雄性大鼠相比，糖尿病雌性大鼠的肝臟線粒體谷胱甘肽氧化水平和脂質(zhì)氧化水平較低。卵巢切除會(huì)引起氧化應(yīng)激，而雌激素替代療法可預(yù)防氧化應(yīng)激的發(fā)生[15]。有研究者[16]發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏可增加髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的水平，雌激素替代治療后可有效降低MPO的活性。MPO是氧化系統(tǒng)的主要組成部分，具有強(qiáng)大的促動(dòng)脈粥樣硬化作用。在卵巢切除的大鼠中，雌激素補(bǔ)充治療可增加血紅素加氧酶的表達(dá)，降低血壓，并減少心血管缺血的發(fā)生[16]。雌激素還可通過(guò)激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶和ER相關(guān)的機(jī)制刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使NO水平升高[17]。氧化應(yīng)激還可受到同型半胱氨酸的影響。一項(xiàng)大型橫斷面研究[18]發(fā)現(xiàn)，男性同型半胱氨酸水平明顯高于女性，這表明同型半胱氨酸水平也存在性別差異。

2.5 內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能障礙與氧化應(yīng)激和血管炎癥有關(guān)，通過(guò)降低血管舒張物質(zhì)(如NO)水平，增加內(nèi)皮素水平，從而調(diào)節(jié)血管張力。

臨床研究表明，絕經(jīng)后女性內(nèi)皮功能障礙與E2水平降低之間存在重要聯(lián)系。在圍絕經(jīng)期早期，血管內(nèi)皮功能和動(dòng)脈順應(yīng)性開(kāi)始降低，在圍絕經(jīng)期晚期至絕經(jīng)后早期變得更加明顯[19]。Riedel等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠血管中β1-腎上腺素受體和β3-腎上腺素受體的mRNA表達(dá)水平高于雄性大鼠。卵巢切除術(shù)后可降低上述受體的表達(dá)水平，但是雌激素替代治療可恢復(fù)。卵巢功能和雌激素水平的下降可影響血管功能。也有研究表明，雌激素通過(guò)與受體結(jié)合促進(jìn)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的激活，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖。雌激素還可抑制PI3K/ERK1/2途徑，上調(diào)微囊蛋白的表達(dá)從而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖，進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生有益影響[21]。此外，E2可能參與了氧化型低密度脂蛋白攝取的調(diào)節(jié)，而氧化型低密度脂蛋白的攝取依賴于ER的激活。E2還能減少人單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞中膽固醇酯的積累[22]。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明E2通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。

3 雌激素對(duì)高血壓靶器官損害的調(diào)節(jié)作用

3.1 心肌肥厚

隨著高血壓的進(jìn)展，心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，逐漸發(fā)生心肌肥厚。心肌肥厚起初表現(xiàn)為適應(yīng)性和代償性肥厚，隨著應(yīng)激因子的持續(xù)刺激，會(huì)演變成病理性肥厚。肥厚過(guò)程中，男性和女性之間存在不同的分子機(jī)制，其中許多機(jī)制可能與雌激素有關(guān)。

高血壓誘導(dǎo)的左心室肥大的病理生理過(guò)程中存在性別差異，男性比女性更容易出現(xiàn)心室肥大和功能障礙。Kuneman等[23]研究了2007—2018年期間重度主動(dòng)脈狹窄患者行主動(dòng)脈置換術(shù)后左心室重塑和預(yù)后的性別差異，結(jié)果表明，與男性相比，女性的左心室質(zhì)量更輕、體積更小。在行主動(dòng)脈置換術(shù)后，女性患者的預(yù)后也優(yōu)于男性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]中發(fā)現(xiàn)雌性大鼠的射血分?jǐn)?shù)和心臟指數(shù)高于雄性大鼠，但心功能下降速度、左心室肥大和纖維化程度低于雄性大鼠。雌激素可能以性別特異性的方式影響心肌肥厚。一項(xiàng)基于人群的臨床試驗(yàn)研究[25]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女比同齡非絕經(jīng)婦女患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，絕經(jīng)早期的婦女比絕經(jīng)晚期的婦女患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高?；A(chǔ)研究[26]表明，雌激素的缺失會(huì)加重左心室肥大，而雌激素替代治療會(huì)延緩雌性動(dòng)物卵巢切除術(shù)模型中左心室肥大的發(fā)展。雌激素通過(guò)與ERα和ERβ受體結(jié)合介導(dǎo)其抗肥大作用。ER在病理性刺激下會(huì)抑制MEK1/2-ERK1/2-ELK1級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)，從而改善肥厚性基因重編程和肥厚性應(yīng)答。ER也可通過(guò)激活PI3K/Akt以及PI3K/MCIP1信號(hào)通路使鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶表達(dá)受損[27]，從而改善心室肥大。

3.2 腎臟疾病

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是高血壓介導(dǎo)的另一類靶器官損害。隨著年齡的增長(zhǎng)，CKD的患病率也會(huì)增加。CKD的病理生理基礎(chǔ)是腎臟形態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)和功能的改變。一項(xiàng)基于人群的研究表明，CKD的流行病學(xué)在性別上有所不同，女性患病風(fēng)險(xiǎn)大于男性，尤其是在CKD 3期階段。但在開(kāi)始進(jìn)行腎臟替代治療的患者中男性占多數(shù)。在CKD的預(yù)后中，性別之間的差異也很明顯。透析前CKD患者中，男性死亡率高于女性[28]。此外，腎臟疾病在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出性別差異。與雌性大鼠相比，雄性大鼠的蛋白尿明顯升高，皮質(zhì)組織損傷、間質(zhì)炎癥和纖維化的程度加重[29]。女性的腎功能下降速度低于男性可能是由于雌激素的保護(hù)作用。研究[30]顯示，接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)的絕經(jīng)前婦女(尤其是年齡<45歲的女性)發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較高。一項(xiàng)使用棉鼠模擬老年人群中自發(fā)性CKD的研究[31]發(fā)現(xiàn)，腎小管中存在ERα和ERβ兩種ER，它們均與腎囊性病變、炎癥和纖維化相關(guān)。雌激素可能通過(guò)觸發(fā)β-catenin信號(hào)通路激活ERα和GPER調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，有助于腎小管上皮損傷后的正常再生[32]。雌激素對(duì)RAAS各成分的抑制作用也可降低腎小球損傷和腎小球硬化風(fēng)險(xiǎn)。一方面，雌激素可能通過(guò)減少腎素和ACE的合成及增加血管緊張素原的合成而具有腎臟保護(hù)作用[33]。另一方面，雌激素通過(guò)血管緊張素Ⅱ2型受體和ACE2的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)降低動(dòng)脈壓[34]。此外，雌激素對(duì)NO的刺激作用可能會(huì)減少膜細(xì)胞和基質(zhì)的產(chǎn)生，減弱血管收縮和鈉的再吸收，促進(jìn)CKD的進(jìn)展[35]。關(guān)于雌激素對(duì)CKD的影響尚需深入探討。

4 總結(jié)和展望

性別差異是重要的生物學(xué)現(xiàn)象。深入了解性激素對(duì)高血壓及相關(guān)靶器官損害發(fā)生和發(fā)展的影響具有重要意義。兩性之間雌激素的水平差異可在一定程度上解釋這些性別差異。明確雌激素在高血壓及靶器官性別差異中的作用機(jī)制，有助于采取更有針對(duì)性的治療策略，進(jìn)一步提高高血壓的防治水平。