肺功能下降與高血壓的相關性研究進展

曲夢蕊 趙卉

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，山西 太原 030000)

肺功能檢查是識別和管理呼吸系統(tǒng)疾病的主要手段。肺活量測定法是通過量化呼出氣流的速率和體積來測量肺功能的標準測試，第1秒內用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC比率(1秒率)和第1秒內用力呼氣量所占預計值百分比(FEV1%)是提示氣流受限或診斷慢性氣道疾病的主要指標[1]。高血壓是缺血性心肌病、慢性腎臟病、卒中和癡呆等疾病的最重要危險因素之一，且血壓升高是導致心血管疾病死亡和疾病負擔的主要原因[2]。已有研究[3]發(fā)現(xiàn)，肺功能下降是高血壓的獨立危險因素，肺功能的下降與高血壓的發(fā)生發(fā)展有一定的關聯(lián)?，F(xiàn)從流行病學、危險因素、致病機制及預后管理等方面闡述肺功能與高血壓的相關性。

1 肺功能與高血壓的流行病學

慢性呼吸系統(tǒng)疾病是僅次于心血管疾病和腫瘤的第三大死因，2017年全球有5.4億人患慢性呼吸系統(tǒng)疾病，391.4萬人死于慢性呼吸系統(tǒng)疾病[4]。因此，肺功能測定在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用越來越被人們重視。據(jù)統(tǒng)計2010年全球成年人高血壓患病率為31.1%，隨著人口老齡化及伴隨的不健康生活方式，其患病率在逐漸上升[5]。研究指出，在未診斷出肺部疾病的患者中，低于預期的FEV1、FVC及其比率均預示著未來發(fā)生心血管疾病的風險較大，患高血壓的風險更大[6]；還有人提出FEV1、FVC和FEV1%的降低是高血壓發(fā)病率及全因死亡率增加的獨立危險因素[1]。同時，Bush[7]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1%每下降10%，死亡風險就會增加15%，其中心肺死亡率為67%；而基線FVC百分比預測水平每降低10%，心臟病發(fā)病率增加69%，心肺死亡率增加54%。國外一項薈萃結果[8]顯示，F(xiàn)EV1%每下降1%，患高血壓風險和未來全因死亡風險增加1.8%，F(xiàn)EV1%每增加1%，高血壓和全因死亡的風險就會降低1.5%。此外，日本的回顧性研究[9]表明，患高血壓的受試者的FEV1%明顯低于未患高血壓的受試者，且呈現(xiàn)大幅下降，更加佐證肺功能的降低與普通人群的高血壓發(fā)展有關。

綜上所述，肺功能下降與高血壓的發(fā)生率及死亡率相關，且二者共存時主要不良事件發(fā)生率更高，因此，對于未明確肺部疾病的高血壓患者應強調肺功能的重要性，早期識別、早期干預，以減少住院時間及醫(yī)療負擔，提高生存率。

2 肺功能與高血壓共存的危險因素

許多學者認為心肺疾病共患是原發(fā)心功能不全或肺疾病進展所致，但研究發(fā)現(xiàn)即使在調整左心室功能和心臟壓力后，F(xiàn)VC、FEV1%與高血壓及全因死亡率的關聯(lián)仍保持相當?shù)膹姸龋砻鞣喂δ芎腿蛩劳雎手g的關聯(lián)與心臟功能無關[10]。因此，除外合并其他疾病的肺功能異常和高血壓共存的基線危險因素要引起重視。

(1)年齡。多項研究[11]證實，青年期較低的FVC、FEV1與未來較高的血壓變化有關。其機制尚不明確，早年一項針對兒童肺功能的研究[12]發(fā)現(xiàn)，成年期肺功能下降和后期發(fā)生高血壓之間的緊密關聯(lián)是由于動脈硬度的增加。學者們[13]也認為呼吸肌減弱、胸壁剛度和動脈硬度的增加等生理退化是二者聯(lián)系緊密的主要原因。然而，Masi等[14]對此提出質疑，他們認為動脈硬化并不能解釋與舒張壓的關聯(lián)，提出是不同組織彈性特性的改變，血管彈性的非動脈粥樣硬化減少，導致血壓升高和FVC降低。(2)性別。據(jù)報道，肺功能與高血壓之間的相關性在女性中更強，與肺功能正常的受試者相比，F(xiàn)EV1和FVC異常的女性受試者患高血壓的風險較高，且血壓更高[15]；這種性別差異可能是由于性激素的變化，雄激素具有促進心肌細胞肥大的作用，增加氣道反應性，而雌激素被證明具有支氣管擴張作用，因此，雌激素的下調會使肺功能下降和患高血壓風險增加[16]。(3)吸煙。已確定，隨著吸煙年數(shù)的增加，F(xiàn)EV1、FVC和FEV1%明顯降低；同時吸煙也會導致高血壓，更有學者提出FEV1%是吸煙活躍者未來發(fā)生高血壓的重要預測因子[9]；主要原因是由于吸煙不僅使氣道處于長期慢性炎癥狀態(tài)，而且使氣流受限及氣道重塑，肺功能降低[1]，并且也會促進交感神經系統(tǒng)活動，循環(huán)兒茶酚胺釋放增加，血壓進而升高[17]。(4)代謝異常。早些年有學者[12]認為肥胖所致的肺容量減少、心臟前后負荷增加可解釋肺功能和高血壓之間的關聯(lián)。但最近一項關于代謝的研究[18]發(fā)現(xiàn)，不管肥胖狀態(tài)如何，代謝正常肥胖與代謝異常肥胖相比，代謝正常肥胖者的肺功能下降和高血壓相關性的百分比顯著降低。這表明代謝狀況與肺功能損害和高血壓的相關性比肥胖更重要，但其機制目前尚不清楚。(5)降壓藥物。β受體阻滯劑是一大類常用降壓藥物。研究發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑的健康人，F(xiàn)EV1和FVC輕微降低，且FVC的藥物特異性作用比FEV1更明顯[19]；其涉及的機制可能并不是常認為的支氣管收縮、氣道痙攣導致阻塞性通氣功能障礙，而是呼吸肌力量的影響導致限制性通氣功能障礙，使FVC明顯降低[3]；另外，當前無數(shù)據(jù)證實其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等降壓藥物明顯損害健康人和高血壓患者的肺功能[20]。(6)生活水平或受教育程度。生活教育水平低下的人群可能會在生命早期因宮內發(fā)育遲緩、兒童呼吸道感染以及營養(yǎng)和室內外空氣質量差，導致肺功能或結構發(fā)育異常，出現(xiàn)FEV1和FVC漸進性下降[13]；同時這部分群體高血壓預防和治療意識不足，長期高鈉低鉀的不健康飲食和延遲治療，使得高血壓發(fā)生率和死亡率也明顯上升[5]。

3 肺功能下降與高血壓相關致病機制

3.1 炎癥和內皮功能障礙

越來越多的證據(jù)推斷，肺功能下降與高血壓之間的關聯(lián)是由肺實質組織和動脈血管彈性的變化介導的，炎癥和內皮功能障礙可能是影響動脈彈性和肺功能的重要原因[21]。細胞間黏附分子-1表達于肺血管內皮細胞和Ⅱ型肺泡細胞的表面，在將中性粒細胞募集到活化的內皮細胞中起關鍵作用，通過這種方式激發(fā)炎癥反應，持續(xù)的肺部炎癥和血管炎癥，使得促炎細胞因子的分泌增加，進而使肺功能受損。多個研究肺功能、動脈彈性和炎癥標志物之間關聯(lián)的實驗均發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白、白介素(interleukin，IL)-6 與小動脈彈性和FVC呈負相關，與主動脈硬化度呈正相關[22]，這更加說明氣流受限引發(fā)全身性炎癥，不僅加速肺功能的下降，而且增加高血壓的發(fā)生。同時，IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α還可促進肝細胞分泌C反應蛋白，增強動脈壁硬度，加劇高血壓惡化[21]。此外，目前發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原作為一種重要的急性期蛋白，其水平與頸股動脈硬化度和FVC之間存在獨立關聯(lián)[22]。另一方面，這些促炎細胞因子會損害內皮細胞分泌一氧化氮(一種強效血管擴張劑)的能力，導致內皮功能障礙和血管擴張的慢性損害，以至于動脈循環(huán)的內皮依賴性血管舒張受損，高血壓發(fā)病提前[23]?？傊?，全身性炎癥會導致氣流受限和內皮、血管功能障礙，使促動脈硬化過程持續(xù)存在，導致高血壓發(fā)病率增加。因此，炎癥和內皮功能障礙是肺功能下降與高血壓發(fā)生發(fā)展的重要致病因素。

3.2 缺氧

肺功能下降過程也是組織慢性缺氧的過程，研究[24]結果顯示，血氧飽和度越低的受試者，休息時的收縮壓越高，而血壓較高的患者血氧飽和度也會降低，故缺氧也與高血壓發(fā)生率和死亡率有關。目前相關性機制有：(1)缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)是各種缺氧反應基因表達的主要調節(jié)因子，機體缺氧時HIF-1α表達激活，會誘導大量趨化因子和促炎基因表達介導炎癥細胞增殖，加劇炎癥反應，血壓漸升高；其次，HIF-1α促進中性脂質的積累，產生過量的巨噬細胞源性泡沫細胞存活，促使動脈粥樣硬化惡化，致使高血壓事件明顯增加；同時，HIF-1α還介導自噬降解抑制，IL-1β作為與血管炎有關的重要因素，抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3，使IL-1β活性增強[25]，全身炎癥持續(xù)存在；此外，有研究[17]發(fā)現(xiàn)肺功能下降時血氧飽和度低的受試者有更高的尿鈉排泄率，至于鈉排泄是否也與缺氧誘導的氧飽和相關，還有待進一步證實。(2)缺氧增加頸動脈化學感受器的敏感性和強直活性，使得交感神經和副交感神經活動增強，兒茶酚胺水平激增，導致全身性高血壓[26]。因此，缺氧通過干擾血管環(huán)境，增加肺功能和高血壓的聯(lián)系，也是重要的致病因素。

4 肺功能下降與高血壓的預后管理

高血壓及高血壓事件可能是未來幾十年的主要健康經濟負擔。臨床工作中注意到高血壓出現(xiàn)肺功能下降時，已繼發(fā)呼吸衰竭、心力衰竭等疾病，使治療變得困難；一方面，用于降低高血壓的藥物本身會引起肺通氣功能障礙，如非選擇性β受體阻滯劑；另一方面，多疾病多藥物之間的相互作用及不良反應的影響。英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布高血壓診斷和管理的最新指南稱，新的高血壓治療策略應旨在通過早期治療使高血壓得以控制，盡快進行呼吸、腎臟等靶器官損害調查[27]。近期Duprez等[22]的研究提出炎癥和內皮功能障礙途徑可成為新的預防性治療高血壓和肺功能下降的策略目標，并且推測纖維化過程有可能也在二者病理過程中起重要作用，因此，抗炎和抗纖維化藥物在高血壓和肺部疾病的早期治療中發(fā)揮作用，其開發(fā)迫在眉睫。總之，這些研究及推測為早期肺功能下降和高血壓的管理提供了創(chuàng)新，使阻斷疾病發(fā)生、延緩疾病進展成為可能。

5 總結與展望

綜上，肺功能與高血壓的發(fā)生發(fā)展有很大的相關性，年齡、性別、吸煙、代謝異常、降壓藥物和生活教育水平是影響肺功能和高血壓共存的重要危險因素。炎癥和內皮功能障礙以及缺氧導致的肺功能下降與高血壓的發(fā)病機制有關，且二者共存時全因死亡率明顯增加。然而，目前對于早期肺功能下降與早期血壓升高的關聯(lián)關注較少，對其判斷及治療共識甚少。因此，需進一步研究肺功能與高血壓之間的病理生理聯(lián)系，提高科學認識、早期識別與干預，為患者提供更好的治療選擇。