血清尿酸與結(jié)締組織病

唐建輝 陳鋒 汪漢，2

(1.金堂縣第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610400； 2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 成都市心血管病研究所，四川 成都 610031)

尿酸(uric acid，UA)是體內(nèi)嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，屬于人體主要代謝產(chǎn)物之一。生理情況下，人體血清尿酸(serum uric acid，SUA)含量呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡，嘌呤在肝臟經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用產(chǎn)生，主要經(jīng)過(guò)腎臟隨尿液排出體外，其次隨糞便、汗液排出體外[1]。體內(nèi)正常水平的UA對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，包括抗炎、抗氧化、防御等。然而，當(dāng)體內(nèi)UA產(chǎn)生增加或排泄減少時(shí)，動(dòng)態(tài)平衡被打破，可引起高尿酸血癥(hyperuricemia，HU)，此時(shí)過(guò)高水平的UA導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境酸化，引起細(xì)胞代謝、免疫等功能紊亂，還能作為促氧化劑和促炎因子，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生過(guò)量，血管內(nèi)皮損傷或功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)血管炎、冠心病、卒中等動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病[2]。臨床上，將SUA水平≥357 μmol/L(女性)或≥420 μmol/L(男性)診斷為HU。

流行病學(xué)調(diào)查顯示SUA水平過(guò)高是代謝綜合征、慢性腎臟病、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、血脂異常、卒中等的重要危險(xiǎn)因素。對(duì)于結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)及其繼發(fā)性疾病，其基本病理生理機(jī)制主要為慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明HU與CTD及其繼發(fā)性病理改變的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。因此，SUA水平有望成為此類疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)工具?，F(xiàn)主要綜述SUA與CTD及其繼發(fā)性CVD的研究進(jìn)展。

1 UA與CTD

1.1 CTD的簡(jiǎn)介

CTD是一組與遺傳因素、免疫異常、病毒感染等相關(guān)的可累及一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的臨床綜合征，主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、腎臟等器官，其主要臨床病理特點(diǎn)是慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)及病理改變，這類疾病往往病程較長(zhǎng)，病情易反復(fù)，常見(jiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis，SSc)、原發(fā)性干燥綜合征等。CTD繼發(fā)性病理改變主要為CVD，被認(rèn)為既是CTD患者最常見(jiàn)的死亡原因，也與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后預(yù)測(cè)息息相關(guān)。CTD繼發(fā)性CVD(CTD-CVD)主要包括血管炎、高血壓、動(dòng)脈硬化、心肌梗死、心力衰竭、卒中以及肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertention，PH)等。

1.2 UA與CTD的研究現(xiàn)狀

基于UA對(duì)機(jī)體病理生理上的雙重機(jī)制，目前大量臨床試驗(yàn)主要聚焦于HU對(duì)機(jī)體致病性的研究。已有研究證實(shí)HU可通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞削弱內(nèi)皮功能，增加CTD和CTD-CVD的發(fā)病率、嚴(yán)重程度、風(fēng)險(xiǎn)分層及死亡率(預(yù)后)等。例如，Meek等[3]的研究指出：在痛風(fēng)和非痛風(fēng)人群中，SUA水平升高的個(gè)體發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍；其中，研究較為深入的是UA水平與CTD繼發(fā)性PH(CTD-PH)——CTD患者最常見(jiàn)的死亡因素之一之間的關(guān)系。毫無(wú)例外，針對(duì)CTD-PH的有關(guān)研究也主要圍繞以下三個(gè)方面：(1)證明HU與CTD-PH發(fā)生的相關(guān)性研究，即CTD-PH患者SUA水平明顯高于單純CTD患者；(2)證明HU與CTD-PH嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究，即SUA水平升高與CTD-PH嚴(yán)重程度成正相關(guān)；(3)證明HU與CTD-PH患者預(yù)后的相關(guān)性研究，即CTD-PH合并HU患者的生存率明顯低于UA正?；颊摺?/p>

1.2.1 HU在CTD患者中較為常見(jiàn)

早期研究者認(rèn)為CTD(如RA、SLE和SSc)與HU無(wú)關(guān)，因?yàn)橥瑫r(shí)患有痛風(fēng)和CTD的患者很少被遇到并報(bào)道，但隨著研究的深入和檢測(cè)技術(shù)的更新，目前已有較多相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道SUA對(duì)CTD患者的影響。研究表明雌激素有促進(jìn)UA排泄的作用，但SLE患者即使體內(nèi)存在大量的雌激素，HU發(fā)生率仍較健康女性(14.00%)高，為42.06%，進(jìn)一步探索了引起這種相互矛盾的原因，即雌激素主要通過(guò)作用于腎近端小管上皮細(xì)胞促進(jìn)UA排泄，而SLE患者腎小管上皮細(xì)胞對(duì)雌激素β受體低表達(dá)[4]。此外，HU被認(rèn)為與銀屑病關(guān)節(jié)炎有關(guān)，來(lái)自香港的一項(xiàng)研究[5]同樣證實(shí)在納入研究范圍的160例患者中有49例(30.6%)存在HU，通過(guò)單因素相關(guān)性分析得出HU與銀屑病患者皮膚損害和關(guān)節(jié)損害均具有相關(guān)性。Tsuruta等[6]的研究得出了類似的結(jié)果：HU在銀屑病患者中比在正常人群中更為常見(jiàn)。此外，Kim等[7]在對(duì)71例女性SSc患者和349例年齡和性別匹配的健康受試者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，SSc患者的平均SUA水平顯著高于健康受試者。故筆者總結(jié)出高UA水平在CTD患者中較常見(jiàn)。

1.2.2 SUA水平對(duì)CTD嚴(yán)重程度的影響

CTD中，多發(fā)性肌炎和皮肌炎的主要病理特征是自身免疫性疾病伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)骨骼肌，同時(shí)有過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)。正常水平的SUA對(duì)機(jī)體具有抗炎及抗氧化能力，研究證實(shí)多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者SUA明顯低于健康對(duì)照組，故UA的抗氧化作用明顯降低，加重了氧化炎癥反應(yīng)[8]；另外，一定程度的SUA水平升高(SUA為300～360 μmol/L)可抑制骨吸收、提高骨密度，對(duì)RA和強(qiáng)直性脊柱炎患者的骨質(zhì)流失起到保護(hù)作用，降低骨質(zhì)疏松和脆性骨折的發(fā)生率，但持續(xù)HU會(huì)對(duì)機(jī)體造成更嚴(yán)重的損傷[9-12]。一項(xiàng)由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)公開(kāi)發(fā)表的橫斷面研究[13]納入75例SLE患者，其中10例(13.3%)患者體內(nèi)存在HU現(xiàn)象；并且根據(jù)病情嚴(yán)重程度將這些患者分為輕、中、重度，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析觀察到SUA水平越高病情越嚴(yán)重(P=0.012)。除SLE外，RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎與UA之間相關(guān)性的研究也相當(dāng)多。例如，一項(xiàng)前瞻性隨訪試驗(yàn)[14]通過(guò)對(duì)1 019例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，有325例(31.9%)患有HU，且SUA水平升高的患者常伴隨病程較長(zhǎng)、皮損面積較大、嚴(yán)重程度較重和并發(fā)癥較多。綜上所述，輕度升高的UA水平對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用，但過(guò)飽和的SUA濃度對(duì)機(jī)體卻是不利的，被認(rèn)為與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。值得注意的是，SUA與病程的相關(guān)性目前論點(diǎn)不一，需研究者的進(jìn)一步探索。

1.2.3 HU與CTD患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)

SUA水平升高預(yù)示著疾病預(yù)后不良。在一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的初始隊(duì)列研究中得出，在隨訪10年后RA患者的HU累積發(fā)生率高于非RA受試者，同時(shí)也證明HU與RA患者的死亡率有更強(qiáng)的相關(guān)性(HR=2.0)[15]；其次，腎臟受累是SLE患者最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，超過(guò)50%的SLE患者可繼發(fā)狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)，LN的發(fā)生預(yù)示著SLE患者的預(yù)后不佳，因?yàn)榧词乖谝?guī)律治療的情況下這類患者5年生存率也相當(dāng)?shù)停琀U被認(rèn)為與LN的發(fā)生密切相關(guān)，是發(fā)生LN的預(yù)測(cè)因子與獨(dú)立危險(xiǎn)因素。UA與LN相關(guān)性分析表明SUA水平每升高1 μmol/L，LN風(fēng)險(xiǎn)將增加1.01倍[16]。通過(guò)眾多文獻(xiàn)研究可得出SUA水平與CTD患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

1.3 SUA與CTD-CVD

流行病學(xué)研究[17]顯示CTD患者患CVD較正常人風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，CVD又進(jìn)一步增加這類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出50%RA患者過(guò)早死亡的原因是心血管相關(guān)疾病。值得指出的是，傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、高脂血癥、肥胖、糖尿病等，但近年來(lái)，隨著人民生活水平的提高，HU及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)作為一種“富貴病”或“生活方式相關(guān)性疾病”逐漸受到重視。HU一方面促進(jìn)CVD的危險(xiǎn)因素(空腹血糖受損、2型糖尿病和高脂血癥)的發(fā)生及進(jìn)展，其中劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示，SUA水平每升高59.5 μmol/L，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加6%；另一方面，HU能作為CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加高血壓、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]?；赟UA和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系的分析，研究者們進(jìn)一步探究了HU和CTD-CVD的關(guān)系，并指出HU可促進(jìn)CTD患者CVD的進(jìn)展，降低患者生存率及生存質(zhì)量，目前正在積極了解其相關(guān)作用機(jī)制。

1.3.1 HU增加CTD患者CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

首先，一項(xiàng)數(shù)據(jù)龐大的前瞻性隊(duì)列研究[18]通過(guò)統(tǒng)計(jì)29 974例個(gè)體的心血管事件發(fā)生率，研究人員發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否包含心血管事件其他危險(xiǎn)因素(糖尿病、血脂異常和高血壓)，結(jié)果具有一致性，即HU患者CVD的發(fā)生率均比UA正常者高2～3倍。其次，UA在關(guān)節(jié)及周圍組織內(nèi)結(jié)晶和沉積引起GA。臨床上，GA和骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)、RA具有某些相似癥狀。2014年Meek等[3]以“UA、關(guān)節(jié)炎、CVD”為主題展開(kāi)調(diào)查和研究，通過(guò)橫斷面研究和多變量分析數(shù)據(jù)得出結(jié)論：在GA患者中，HU組首次心血管不良事件發(fā)生率是SUA水平正常組的3.1倍，在OA和RA患者中，SUA≥340 μmol/L時(shí)，首次心血管不良事件發(fā)生率是UA水平正?；颊叩?.7倍，同時(shí)，OA、RA患者的心血管危險(xiǎn)因素(包括收縮壓、總膽固醇/高密度脂蛋白、身體質(zhì)量指數(shù)以及糖化血紅蛋白)隨SUA水平升高而增加，SUA水平升高與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Hannawi等[20]未直接統(tǒng)計(jì)心血管事件的發(fā)生率，而是將研究重點(diǎn)放在亞臨床表現(xiàn)，其團(tuán)隊(duì)證明UA能增加頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而指出HU是CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，能增加心血管不良事件的發(fā)生率。

1.3.2 HU促進(jìn)CTD患者CVD發(fā)生的主要機(jī)制

Mazzali等[21]通過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HU大鼠出現(xiàn)全身性高血壓及腎臟纖維化改變，研究得出SUA水平每升高29.75 μmol/L就會(huì)導(dǎo)致血壓升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，該實(shí)驗(yàn)也表明UA可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，并且可運(yùn)用別嘌呤醇降UA治療，治療組可有效降低血壓和防止血管病變，進(jìn)一步揭示了UA的致病作用。同樣，體外細(xì)胞試驗(yàn)也表明UA能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和血管重塑[16，22]。

那么UA如何介導(dǎo)CTD患者的心血管系統(tǒng)損害呢？首先有文獻(xiàn)指出高血壓是RA和UA之間重要的關(guān)系紐帶：(1)高血壓在RA患者中非常普遍，并且SUA是RA患者高血壓的一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，SUA水平每升高59.5 μmol/L，患高血壓的概率就增加1.6倍；(2)臨床上有相關(guān)的基于人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在相對(duì)較長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)，HU和新發(fā)高血壓之間具有明確相關(guān)性；(3)體內(nèi)外試驗(yàn)已明確了部分相關(guān)機(jī)制，包括升高SUA水平可通過(guò)干擾內(nèi)皮細(xì)胞功能、影響血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、誘導(dǎo)鹽敏感性等途徑促進(jìn)高血壓的發(fā)生[23-24]。

其次，腎臟損害可能是另一個(gè)切入點(diǎn)，來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)對(duì)于RA患者的單因素線性回歸分析[25]指出，在影響RA患者腎小球?yàn)V過(guò)率的多個(gè)因素(包括年齡、血壓、總膽固醇、甘油三酯、RA持續(xù)時(shí)間和UA)中，UA與腎小球?yàn)V過(guò)率及腎功能損害關(guān)系最大?？赡艿脑蛱骄咳缦拢?1)尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)及自身抗體激活等途徑，損傷腎皮質(zhì)及髓質(zhì)，嚴(yán)重者可能形成UA結(jié)石，造成HU腎??；(2)可溶性UA能刺激腎近端小管細(xì)胞的趨化因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致近端小管損傷及腎功能不全；(3)HU可促進(jìn)炎癥及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積于腎小球?yàn)V過(guò)膜，從而降低腎小球?yàn)V過(guò)率[24]。

最后，HU能進(jìn)一步增加CTD患者CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖等)從而增加CVD的發(fā)病率，例如，相關(guān)研究[26]表明：胰島素抵抗在RA和SLE患者中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正?；颊撸謩e為50.5%和49.1%，高SUA水平是SLE和RA患者胰島素抵抗的主要危險(xiǎn)因素(OR=1.46)，同樣能進(jìn)一步加重CVD的發(fā)生和發(fā)展。

總之，在CTD基礎(chǔ)性病理改變——慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)的條件下，HU可通過(guò)對(duì)CTD患者心臟、腎臟及周圍血管直接損傷促使疾病進(jìn)一步加重；其次，HU能間接促進(jìn)CVD的某些危險(xiǎn)因素(高脂血癥、糖尿病等)的發(fā)生和進(jìn)展。三者息息相關(guān)，相互促進(jìn)、相互作用，共同加重心血管、腎臟的損害及功能不全，導(dǎo)致疾病預(yù)后不良。

1.3.3 UA影響CTD-CVD的預(yù)后

一項(xiàng)來(lái)自2014年的基于人群的初始隊(duì)列研究[15]共納入RA和正常人群各813例，記錄血管性疾病發(fā)生率和死亡數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示HU是RA患者血管疾病發(fā)生率和死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。Chiou等[27]在一項(xiàng)納入1 999例RA患者的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡和性別因素后，HU(404 μmol/L

最后，PH亦被認(rèn)為是CTD患者預(yù)后不良的表現(xiàn)，CTD-PH是CTD患者最常見(jiàn)的死因之一，系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是SLE患者死亡的第三大病因，研究表明CTD-PH患者SUA水平明顯高于單純CTD患者，且SUA水平基線升高與PH的發(fā)生顯著相關(guān)，研究進(jìn)一步指出SUA水平每升高1 μmol/L，肺血管阻力將增加0.026 76 Wood U；在生存率分析中，CTD-PH合并HU患者的生存率明顯低于UA正?；颊摺＿M(jìn)一步指出SUA水平每升高59.48 μmol/L，系統(tǒng)性硬化繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者死亡率增加14%，SUA與生存關(guān)系的多變量模型中，SUA>374.72 μmol/L與死亡率增加密切相關(guān)[2，28]。

腦卒中被認(rèn)為是一類致死率及致殘率相當(dāng)高的急性腦血管意外事件，年齡、性別、高血壓、高血脂等均被認(rèn)為是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但Sheikh等[1]基于Pearson相關(guān)系數(shù)研究指出：SLE患者SUA水平與血壓、總膽固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白膽固醇水平成正相關(guān)；研究進(jìn)一步指出在調(diào)整高血壓和高脂血癥后，HU仍被認(rèn)為與腦血管意外顯著相關(guān)，間接引起死亡率增加。

2 結(jié)論

UA作為非傳統(tǒng)的CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，逐漸受到臨床和科研工作者的重視，大量基礎(chǔ)及臨床研究均已證明SUA與CVD、CTD、CTD-CVD的關(guān)系密切，HU能促使CTD及CTD-CVD的發(fā)生，增加疾病嚴(yán)重程度，增加患者死亡率。相信在不久的將來(lái)，SUA水平能作為此類疾病風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后的預(yù)測(cè)工具，為臨床提供更全面的疾病預(yù)防和治療方法。