含呋喃唑酮與克拉霉素四聯(lián)療法在根除幽門(mén)螺桿菌治療中的臨床效果

段娟娟，劉偉,江泳，張旭

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)是一種生存于胃內(nèi)的、螺旋形、革蘭氏染色陰性、尿素酶陽(yáng)性的微需氧細(xì)菌，主要通過(guò)口-口、糞-口、胃-口傳播，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，人們的飲食習(xí)慣也不斷變化，特別是一些不良的飲食方式使得Hp感染率不斷增長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道[1]，在一項(xiàng)涵蓋了73個(gè)國(guó)家的大型研究中，Hp的總感染率為44.3%。Hp感染與胃十二指腸的疾病密切相關(guān)[2]，最常見(jiàn)的有萎縮性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良，嚴(yán)重者可致胃癌[3]。Hp感染會(huì)導(dǎo)致胃癌細(xì)胞中活性氧的水平升高，并通過(guò)損傷胃上皮細(xì)胞中的氧化DNA及激活多條致癌途徑促進(jìn)胃癌的發(fā)生，臨床上根除Hp可預(yù)防和降低胃癌的發(fā)生率[4]。此外根除Hp還可有效改善消化性潰瘍的臨床癥狀，降低潰瘍的復(fù)發(fā)率及死亡率[5]。2019年《中國(guó)幽門(mén)螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識(shí)意見(jiàn)》[6]肯定了Hp感染是一種感染性疾病，因此臨床上根治Hp也變得十分重要，根除Hp也一直是消化科較為熱點(diǎn)的問(wèn)題。由于抗生素的濫用，抗生素耐藥性的增加使得該細(xì)菌的根除更加困難，考慮到世界范圍內(nèi)感染Hp的人數(shù)眾多，特別是在發(fā)展中國(guó)家，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行敏感性指導(dǎo)治療是不現(xiàn)實(shí)的。因此，選擇一個(gè)更合適、有效的根除方案是治療Hp的重點(diǎn)?！兜谖宕稳珖?guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[7]推薦了包含鉍劑在內(nèi)的7種四聯(lián)殺菌方案。為選擇最佳的根除Hp方案，本次研究選取我院門(mén)診確診Hp感染的患者100例，通過(guò)對(duì)比分析呋喃唑酮及克拉霉素在Hp根除治療中的療效及不良反應(yīng)，為臨床用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月—2021年7月蚌埠市第三人民醫(yī)院門(mén)診體檢確診Hp感染的患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表分為呋喃唑酮組與克拉霉素組。呋喃唑酮組50例患者中，男26例，女24例；年齡18～63(41.97±13.07)歲?？死顾亟M50例患者中，男25例，女25例；年齡18～65(42.12±12.57)歲。2組患者一般資料比較(飲酒者為持續(xù)2年以上，啤酒≥750 mL/d或葡萄酒≥360 mL/d或白酒≥100 mL/d；吸煙者為近一年內(nèi)或超過(guò)一年每天吸煙10支或以上)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)14C呼氣試驗(yàn) (14C-UBT)結(jié)果為陽(yáng)性(該檢查均于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行)；(2)年齡為 18～65歲；(3)首次進(jìn)行Hp根除；(4)患者知情，自愿參加。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)行14C-UBT檢查前2周內(nèi)服用過(guò)抑酸劑如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑，前4周內(nèi)服用過(guò)鉍劑、抗生素及其他可能影響研究結(jié)果的中成藥；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全或惡性腫瘤；(3)對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮、克拉霉素藥物過(guò)敏者；(4)未遵守醫(yī)囑服藥或中途中斷治療者。本次研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.3 方法 呋喃唑酮組予以雷貝拉唑+膠體果膠鉍膠囊+阿莫西林膠囊+呋喃唑酮?？死顾亟M予以雷貝拉唑+膠體果膠鉍膠囊+阿莫西林膠囊+克拉霉素緩釋片。2組患者在治療前1周內(nèi)以及療程結(jié)束后1周內(nèi)均未飲酒。具體藥物及其用量用法：雷貝拉唑與膠體果膠鉍膠囊于飯前半小時(shí)內(nèi)服用，阿莫西林、呋喃唑酮和克拉霉素緩釋片于飯后半小時(shí)內(nèi)服用。所有藥物均2次/天，療程14天。藥物的單次劑量如下：雷貝拉唑20 mg(20毫克/片，1.85元/片，晉城海斯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080125)；膠體果膠鉍膠囊0.2 g(0.1克/粒，0.503元/粒，山西振東安特生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20058476)；阿莫西林膠囊1.0 g(0.25克/粒，0.067元/粒，華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020726)；呋喃唑酮0.1 g(0.1克/片，0.0805元/片，云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H14023937)；克拉霉素緩釋片0.5 g(0.5克/片，4.2元/片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20031041)。所有藥品的價(jià)格均為蚌埠市第三人民醫(yī)院2021年7月門(mén)診的價(jià)格。

1.4 觀察指標(biāo) (1)Hp根除率：療程結(jié)束后全部停藥1月后復(fù)查14C-UBT，陰性表明根除成功，陽(yáng)性則為根除失敗。根除率=根除成功例數(shù)/總例數(shù)。(2)不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)2組患者服藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。(3)成本效果分析：2組方案的經(jīng)濟(jì)效益評(píng)估使用成本-效果分析法 ( cost effectiveness analysis，CEA)進(jìn)行。CEA是將成本(Cost,C)和效果(effectiveness，E)二者相聯(lián)系，C代表一個(gè)療程(14天)所用藥物的總費(fèi)用。E代表一種方案的治療效果。在本次研究中，用Hp根除率作為衡量一種方案效果的指標(biāo)。成本效果比值(C/E)= 完成一個(gè)療程的藥物總費(fèi)用/HP根除率。C /E比值越小，說(shuō)明產(chǎn)生單位根除效果所需的成本越低，臨床上有時(shí)效果和成本不一定成正相關(guān)性，需要對(duì)增量成本-效果比(△C/△E)進(jìn)行比較。在本研究中，△C=C呋喃唑酮組-C克拉霉素組，△E=E呋喃唑酮組-E克拉霉素組。比值越低，表示每增加1個(gè)單位效果所需追加的費(fèi)用越低，該方案的經(jīng)濟(jì)效益越佳[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者Hp根除率比較 呋喃唑酮組Hp根除率(96.0%)高于克拉霉素組(82.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者Hp根除率比較

2.2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 呋喃唑酮組的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，克拉霉素組為18.0%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3 2種方案成本-效果比的比較 與克拉霉素組相比較，呋喃唑酮組一個(gè)療程需要的總費(fèi)用以及C/E值明顯更低，說(shuō)明達(dá)到相同的根除率時(shí)，呋喃唑酮組成本更低；以成本較低的呋喃唑酮組作為對(duì)照，△C/△E結(jié)果為負(fù)值，表明隨著成本的增加其療效反而降低了。結(jié)合成本-效果象限圖可知[6]，此研究△C<0,△E>0,△C/△E為負(fù)值，意味著相對(duì)于克拉霉素組而言呋喃唑酮組為優(yōu)勢(shì)方案。見(jiàn)表4。

表4 2種方案成本-效果比的比較

3 討論

近年來(lái)，隨著人們對(duì)Hp的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，主動(dòng)要求根治Hp的人們也越來(lái)越多，臨床上抗生素的不合理應(yīng)用情況也較前增多。導(dǎo)致根治Hp面臨著各種挑戰(zhàn)，如Hp的高感染率與高耐藥率、抗生素相關(guān)的不良反應(yīng)以及患者的依從性。該研究納入的研究對(duì)象為嚴(yán)格遵守用藥醫(yī)囑且完成14 d療程的患者，可基本排除依從性差這一影響Hp根除率的因素?？笻p的最佳方案是指能夠達(dá)到90%甚至更高的根除率的治療方案，可接受的根除方案其根除率為85%至89%[9]。最新的研究[10-12]顯示，含鉍劑的四聯(lián)14 d方案 (PPI+鉍劑+兩種抗生素)能使Hp根除率達(dá)到較為滿意的結(jié)果，且能降低Hp耐藥菌的產(chǎn)生?？死顾刈鳛楦鼿p最常用的抗生素之一，包含其在內(nèi)的鉍劑四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素)已被證實(shí)可達(dá)到令人滿意的根除率。近年來(lái)，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，其耐藥率也在不斷增加，引起人們對(duì)其根除Hp效果的擔(dān)憂。臨床上抗生素的選擇應(yīng)考慮局部抗生素的耐藥性。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)指H+-K+-ATP酶抑制劑，能夠抑制胃酸的分泌，提高胃內(nèi)pH值，為抗生素發(fā)揮作用提供良好的環(huán)境。此外，PPI通過(guò)與尿素酶結(jié)合抑制其活性，發(fā)揮不可逆地抗Hp作用[13]。雷貝拉唑?qū)儆诘诙鶳PI，基本不受CYP2C19酶的影響，研究[14]表明其安全性高、療效好。膠體果膠鉍作為一種胃黏膜保護(hù)劑，能夠刺激胃黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液，減少Hp對(duì)胃黏膜的損害。還可沉積到Hp的細(xì)胞壁上，干擾Hp代謝，進(jìn)而殺滅Hp。有文獻(xiàn)[15]顯示，鉍劑與抗生素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同抗菌、殺菌作用，可提高Hp根除率，且短期內(nèi)(1～2周)服用有相對(duì)高的安全性。

在本研究中，主要探討含呋喃唑酮的四聯(lián)療法與含克拉霉素的四聯(lián)療法根除Hp的療效，結(jié)果顯示呋喃唑酮組的Hp根除率高于克拉霉素組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)的最新一項(xiàng)研究[16]也顯示，與克拉霉素相比，含呋喃唑酮的四聯(lián)療法Hp根治率較高，安全性好，且更具成本效益。另一項(xiàng)研究[17]也認(rèn)為呋喃唑酮有更高的根除率，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)薈萃分析[18]也證實(shí)了含呋喃唑酮的治療可以達(dá)到較滿意的根除率。以上研究結(jié)果與該研究的結(jié)果一致，可能與呋喃唑酮在臨床上普遍較低的使用率有關(guān)。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，抗菌譜較廣，主要通過(guò)干擾細(xì)菌還原酶代謝發(fā)揮廣譜抗菌的作用，其耐藥菌株形成較慢，與其他的抗菌藥之間無(wú)明顯交叉耐藥性，即使在Hp耐藥率較高的地區(qū)，呋喃唑酮仍有較好的藥敏性[19]。而一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)性研究[9]認(rèn)為，呋喃唑酮組根除率稍高于克拉霉素組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在不同地區(qū)，不同抗生素對(duì)Hp的耐藥性存在差異，以及樣本量的大小也可導(dǎo)致結(jié)果有所區(qū)別。一項(xiàng)有關(guān)中國(guó)Hp耐藥性特點(diǎn)的前瞻性研究[20]結(jié)果認(rèn)為，目前國(guó)內(nèi)對(duì)克拉霉素的耐藥率較高，患者的年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病以及地理位置與Hp對(duì)某些抗生素的耐藥性有關(guān)。考慮到抗生素的耐藥性特征，推薦阿莫西林、呋喃唑酮為根除Hp治療的更好選擇。

本研究中，2組的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者在用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較少且為輕度，未使用藥物干預(yù)，且在療程結(jié)束后3天內(nèi)癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。Qiao等[21]研究結(jié)果顯示，含呋喃唑酮和克拉霉素的四聯(lián)療法僅發(fā)生了輕至中度的不良事件，耐受性均良好，均未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，在沒(méi)有對(duì)Hp進(jìn)行抗生素敏感性檢測(cè)的情況下，推薦含呋喃唑酮的四聯(lián)療法用于根除Hp的一線治療。有一些學(xué)者[18]對(duì)呋喃唑酮治療Hp感染進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明，呋喃唑酮組發(fā)熱、厭食等不良反應(yīng)的發(fā)生率與非呋喃唑酮方案相比無(wú)顯著差異。含呋喃唑酮的治療不會(huì)增加總體或嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。李華偉[22]采用埃索美拉唑，同時(shí)聯(lián)合阿莫西林、鉍劑與呋喃唑酮連續(xù)治療老年Hp陽(yáng)性胃潰瘍一個(gè)月，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有頭暈、惡心、便秘，同時(shí)還出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，但未見(jiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與該研究結(jié)果部分一致，說(shuō)明呋喃唑酮(0.2 g/d)在根除Hp治療中是安全、可耐受的。一些地區(qū)因?qū)ζ鋰?yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂影響了其在臨床上的使用，在該研究中未出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良事件，如呋喃唑酮導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)損害，這可能與根除Hp所用抗生素的劑量小及療程短有關(guān)。

同時(shí)，該研究顯示，呋喃唑酮組患者的治療總花費(fèi)較克拉霉素組明顯更低，呋喃唑酮組C/E值更小，說(shuō)明含呋喃唑酮的四聯(lián)方案性價(jià)比更高。在大多數(shù)地區(qū)呋喃唑酮的價(jià)格明顯低于其他抗生素，基于呋喃唑酮價(jià)格低這一優(yōu)勢(shì)，也提示對(duì)于經(jīng)濟(jì)上相對(duì)較落后的地區(qū)，為了兼顧根治Hp的成本與效果，選擇含呋喃唑酮的方案更經(jīng)濟(jì)可靠，可行性更高。

綜上所述，與克拉霉素相比，含呋喃唑酮的四聯(lián)方案根除率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，成本效果比更佳，值得在臨床上推廣使用。此次研究也有一定的局限性，首先，這是一項(xiàng)樣本量相對(duì)較小的單中心研究；其次，該研究沒(méi)有對(duì)患者的教育水平、胃鏡下表現(xiàn)等進(jìn)行具體了解，這些情況也可能影響Hp的根除率。在未來(lái)的研究中，還需擴(kuò)大樣本量以及盡可能進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步探討其臨床療效和安全性，為選擇根除Hp最佳方案提供依據(jù)。