5-羥色胺與腸易激綜合征的研究進(jìn)展

朱小琴，劉光耀,2a，2b，曾琪瓔，覃冬媛，周雪琪，張宇，張德奎，2b

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 a.核磁共振科，b.消化內(nèi)科，蘭州730000)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種功能性胃腸病，臨床以反復(fù)發(fā)作的腹痛為主要癥狀，常伴有糞便性狀或排便習(xí)慣改變[1]。依據(jù)患者糞便性狀可將IBS分為IBS腹瀉型(IBS-D)、IBS便秘型(IBS-C)、IBS混合型(IBS-M)和IBS不定型(IBS-U)4種亞型[2]。IBS雖不是致命性疾病，但其癥狀反復(fù)，難根治，占用了大量社會醫(yī)療資源，所以尋找IBS的診治靶點十分重要。IBS發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為與消化道內(nèi)的各種神經(jīng)遞質(zhì)及胃腸激素相關(guān)，如廣泛存在于腦-腸軸中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等的分泌紊亂會使IBS患者胃腸道發(fā)生病理生理改變，產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，這為IBS的發(fā)生提供了一定的組織學(xué)及分子生物學(xué)基礎(chǔ)[3]。對IBS患者不同臨床表現(xiàn)與5-HT信號通路具體聯(lián)系及作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，可為IBS患者提供5-HT信號通路相關(guān)的臨床診治靶點，以改善患者的治療效果，提高患者的生命質(zhì)量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力?，F(xiàn)對5-HT與IBS的研究進(jìn)展予以綜述。

1 5-HT的合成代謝及生理功能

5-HT屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律、維持胃腸道蠕動及人體正常精神狀態(tài)等生理活動中發(fā)揮重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT約占人體總量的5%，其余的5-HT存在于胃腸道內(nèi)。腸嗜鉻細(xì)胞是胃腸道內(nèi)5-HT的“生產(chǎn)基地”，其產(chǎn)生的5-HT，約占胃腸道內(nèi)5-HT總量的90%。胃腸道分泌的5-HT只有少部分進(jìn)入血液，大部分被再攝取而循環(huán)利用。5-羥色氨酸脫羧酶和色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)是5-HT合成的催化酶，TPH 是5-HT合成的關(guān)鍵限速酶，5-HT合成的具體途徑如下:腸嗜鉻細(xì)胞攝取色氨酸，經(jīng)TPH羥化，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶脫羧生成5-HT，與5-HT結(jié)合蛋白結(jié)合儲存于囊泡內(nèi)。當(dāng)胃腸道受到刺激時，腸嗜鉻細(xì)胞釋放的5-HT與廣泛分布于腦-腸軸、腸黏膜上皮、黏膜下層或腸肌間神經(jīng)叢等的5-HT相應(yīng)受體結(jié)合，從而引起胃腸道動力及敏感性發(fā)生變化[4]，這與IBS患者相應(yīng)的臨床表現(xiàn)息息相關(guān)。5-HT發(fā)揮作用后迅速解離，大部分會被重攝取進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)單胺氧化酶氧化脫氨，再經(jīng)醛脫氫酶快速氧化為5-羥吲哚乙酸而失去活性，經(jīng)肝腎代謝隨尿液排出。

2 5-HT與IBS

5-HT神經(jīng)信號系統(tǒng)是腦-腸軸中重要的組成部分，5-HT與IBS患者的臨床表現(xiàn)關(guān)系密切，肥大細(xì)胞可以合成并釋放5-HT，使IBS患者出現(xiàn)焦慮抑郁、腹痛腹瀉或便秘等臨床表現(xiàn)[5]，如5-HT可通過影響IBS患者的胃腸動力及內(nèi)臟敏感狀態(tài)，導(dǎo)致腹瀉或便秘等癥狀[6]。IBS患者不同的臨床表現(xiàn)與其體內(nèi)5-HT水平相關(guān)，有研究表明IBS模型大鼠的5-HT水平明顯升高，且模型大鼠結(jié)腸組織中TPH1和5-HT3受體信使RNA及蛋白相對表達(dá)量明顯升高，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HT transporter,SERT)的信使RNA及蛋白相對表達(dá)量明顯降低[7]，而TPH1、5-HT3受體和SERT的表達(dá)變化會使IBS模型大鼠體內(nèi)5-HT水平升高，產(chǎn)生焦慮抑郁、腹瀉等臨床癥狀。5-HT在IBS患者中的作用還與免疫系統(tǒng)相關(guān)，在免疫系統(tǒng)中，肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞均有5-HT受體，表明5-HT可以影響先天免疫細(xì)胞的活性，導(dǎo)致腹脹、惡心和嘔吐等癥狀[8]，所以研究5-HT在IBS患者免疫系統(tǒng)中的作用，有利于找到新的疾病診治靶點。IBS的發(fā)病與腸道菌群紊亂有關(guān)，腸道菌群紊亂致腸道代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，腸道菌群主要以短鏈脂肪酸這一代謝產(chǎn)物為介質(zhì)作用于腸嗜鉻細(xì)胞，使TPH表達(dá)發(fā)生變化，促進(jìn)5-HT分泌和釋放，作用于腸道5-HT受體并誘發(fā)蠕動反射，從而增強(qiáng)結(jié)腸收縮，加快結(jié)腸傳輸速度，產(chǎn)生腹瀉癥狀[9]。以上研究表明，各種因素可通過影響IBS患者體內(nèi)5-HT信號通路參與其發(fā)生發(fā)展，所以進(jìn)一步研究IBS患者的不同臨床表現(xiàn)與體內(nèi)5-HT信號通路中各組分的相關(guān)性，可為IBS患者的發(fā)生發(fā)展提供分子生物學(xué)基礎(chǔ)，從而更精準(zhǔn)地治療IBS。

2.1SERT與IBS SERT是5-HT神經(jīng)信號系統(tǒng)中的重要成員之一，SERT是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其可將效應(yīng)部位的5-HT迅速再攝取，參與5-HT作用的終止，調(diào)節(jié)5-HT的作用時間和強(qiáng)度，在調(diào)節(jié)腦-腸軸和胃腸功能性疾病中具有重要意義[10]。人SERT約由630個氨基酸殘基組成，其編碼基因位于第17號染色體，SERT蛋白編碼基因存在3個多態(tài)性區(qū)域，這種多態(tài)性區(qū)域影響蛋白的表達(dá)，目前研究較多的是SERT基因連鎖區(qū)。SERT基因連鎖區(qū)有長型L和短型S等位基因，研究顯示，攜帶L等位基因和LL基因型的人群IBS-C患病風(fēng)險高于攜帶S等位基因、SS基因型和LS基因型的人群，說明不同基因表達(dá)的SERT影響IBS的發(fā)病率[10]。不僅如此，SERT信使RNA在IBS-D組、IBS-M組、正常對照組、IBS-C組患者結(jié)腸黏膜中的陽性表達(dá)率依次升高[11]，提示SERT在不同分型IBS患者體內(nèi)存在差異性表達(dá)，這種差異表達(dá)會使IBS患者產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，臨床表現(xiàn)也不盡相同，表明不同亞型IBS患者的臨床表現(xiàn)與SERT的表達(dá)可能存在一定關(guān)聯(lián)。研究表明，SERT基因低表達(dá)會使5-HT水平降低，導(dǎo)致胃食管反流病患者出現(xiàn)焦慮抑郁癥狀，相應(yīng)藥物治療后發(fā)現(xiàn)相關(guān)評分降低且血清5-HT水平下降[12]，這是因為不同的基因表達(dá)會使得SERT的表達(dá)量不同，對5-HT再攝取亦不同，從而影響不同部位的5-HT濃度以及作用時間，有可能會影響IBS患者的臨床表現(xiàn)，雖然SERT的表達(dá)是否與IBS患者焦慮抑郁癥狀的相關(guān)性尚存在爭議，但SERT基因表達(dá)不同會使得IBS患者的5-HT水平存在差異，影響IBS患者的臨床表現(xiàn)。

2.25-HT與IBS患者的精神癥狀 近年的薈萃分析表明，IBS患者的抑郁發(fā)病率是健康對照者的3倍，45%的焦慮癥患者和30%的抑郁癥患者會發(fā)生IBS，可見IBS與焦慮抑郁的發(fā)生相互影響，IBS-C患者血清神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)水平明顯下降，5-HT水平明顯升高，同時IBS-C患者抑郁和焦慮的評分升高，說明血清5-HT水平與IBS-C患者抑郁、焦慮等臨床表現(xiàn)呈正相關(guān)[13]，表明IBS-C患者中的5-HT水平影響患者的精神癥狀，5-HT水平升高的IBS-C患者精神癥狀加重，這為IBS-C伴發(fā)焦慮、抑郁的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)[14]。目前認(rèn)為，多種機(jī)制影響IBS患者體內(nèi)的5-HT神經(jīng)信號通路，導(dǎo)致5-HT水平發(fā)生變化，且與嗅覺味覺改變相關(guān)。有研究顯示，IBS患者的焦慮抑郁與其味覺和嗅覺變化有關(guān)，味覺和嗅覺越異常，焦慮抑郁越嚴(yán)重，而嗅覺與味覺的異常是通過腦-腸軸傳導(dǎo)，主要引起腸嗜鉻細(xì)胞的變化[15-16]，而腸嗜鉻細(xì)胞是胃腸道內(nèi)產(chǎn)生5-HT的主要細(xì)胞，腸嗜鉻細(xì)胞有可能通過引起5-HT水平升高加重焦慮抑郁癥狀。腸道微生態(tài)也參與其中，IBS患者共患焦慮抑郁的概率高于正常人，且IBS患者與焦慮抑郁患者有相似的腸道微生態(tài)變化，包括總體微生物多樣性下降而產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的腸道菌相對豐度較高[17]，炎癥介質(zhì)可作用于肥大細(xì)胞，使其釋放5-HT，導(dǎo)致IBS患者出現(xiàn)焦慮、抑郁表現(xiàn)。IBS患者不僅通過腸道微生態(tài)變化直接引起IBS體內(nèi)5-HT的水平而致焦慮抑郁，還可以通過SERT的表達(dá)引起5-HT的變化。與健康對照者相比，IBS和炎性腸病患者腸黏膜SERT的信使RNA及蛋白相對表達(dá)量明顯降低，其免疫反應(yīng)性也有所降低，使患者體內(nèi)5-HT水平降低，出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀[18]。綜上，IBS患者的焦慮抑郁癥狀與體內(nèi)5-HT信號通路相關(guān)，可通過腦-腸軸、腸道微生態(tài)、以及免疫細(xì)胞等途徑改變患者體內(nèi)5-HT水平，產(chǎn)生焦慮抑郁等癥狀。SERT是臨床上治療抑郁癥的靶點之一，如部分抗抑郁藥可抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而改善患者的精神癥狀，美國消化學(xué)會IBS治療指南也推薦使用此類藥物。以上研究表明，5-HT水平變化可能是IBS患者產(chǎn)生焦慮與抑郁的重要因素。

2.35-HT與IBS患者內(nèi)臟的高敏感狀態(tài) IBS患者的內(nèi)臟高敏狀態(tài)使患者疼痛閾值下降，刺激反應(yīng)增強(qiáng)，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。研究表明，有多種機(jī)制影響IBS患者內(nèi)臟敏感狀態(tài)，5-HT神經(jīng)信號通路便是其中之一，在IBS患者結(jié)直腸的肽YY分布密度減小，通過調(diào)節(jié)5-HT的釋放調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動、分泌和吸收以及內(nèi)臟的敏感性，說明IBS患者可通過影響5-HT信號通路改變自身的胃腸道狀態(tài)[19]。不僅如此，外周組織5-HT水平的變化也會導(dǎo)致胃腸道動力及分泌功能紊亂，這種表現(xiàn)涉及多種機(jī)制[20-21]。研究報道，IBS患者內(nèi)臟痛覺過敏與外周組織5-HT水平升高相關(guān)，過量的5-HT可能觸發(fā)初級神經(jīng)元傳入，通過調(diào)節(jié)腸道動力和電解質(zhì)水平來影響胃腸道蠕動和敏感性[22-23]，導(dǎo)致內(nèi)臟痛覺過敏。腸道微生態(tài)失衡也是IBS患者內(nèi)臟高敏狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制之一。IBS患者腸道存在多種微生物失調(diào)，鄭煌洪等[15]報道了主要表現(xiàn)為乳桿菌及雙歧桿菌數(shù)量減少、腸球菌及腸桿菌數(shù)量增多、腸道菌群定植抗力減弱等，可直接導(dǎo)致腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸水平增加，其作用于腸嗜鉻細(xì)胞促進(jìn)5-HT的合成與釋放，5-HT與黏膜內(nèi)神經(jīng)元5-HT受體相結(jié)合，腸道內(nèi)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽水平隨之升高，使腸道蠕動增強(qiáng)且痛覺閾值降低[24]，最終導(dǎo)致IBS的內(nèi)臟疼痛。臨床研究表明，補(bǔ)充益生菌治療可以改善IBS患者的腹痛癥狀[25]，益生菌通過改善IBS患者腸道微生態(tài)，降低短鏈脂肪酸的水平，從而抑制腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)5-HT合成，調(diào)節(jié)IBS患者胃腸道內(nèi)5-HT的水平?？傊?，血清5-HT水平上升可致IBS患者產(chǎn)生腹痛、腹脹等內(nèi)臟高敏感狀態(tài)的相關(guān)臨床表現(xiàn)，調(diào)節(jié)IBS患者體內(nèi)5-HT水平可作為治療靶點，以緩解患者的相關(guān)臨床癥狀。

2.45-HT受體與IBS患者的內(nèi)臟高敏感狀態(tài) 5-HT作為腦-腸軸中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，可作用于興奮性和抑制性腸運(yùn)動神經(jīng)元上的受體，調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動、內(nèi)臟感覺和黏膜分泌[16]。人類的5-HT受體家族主要按基因結(jié)構(gòu)、氨基酸序列同源性、胞內(nèi)信號級聯(lián)分類分為7種，即5-HT1～7受體，且大多已被克?。贿@7種類型又可進(jìn)一步分為若干亞型，它們由各自的不同基因編碼，其中5-HT1、5-HT3、5-HT4受體與IBS臨床表現(xiàn)研究較多。通過急性聯(lián)合應(yīng)激誘導(dǎo)制作IBS大鼠模型，5-HT1A受體拮抗劑可阻止這些大鼠的抑郁和焦慮樣行為，顯著改善腸道運(yùn)動改變和內(nèi)臟高敏感反應(yīng)等中樞神經(jīng)以及胃腸道癥狀[26]，表明5-HT1相關(guān)信號通路參與了IBS動物模型內(nèi)臟高敏性的治療。同時5-HT3相關(guān)通路也參與其中[27-28]，大鼠胃腸道黏膜神經(jīng)叢分布有5-HT3受體，5-HT3受體可參與腦-腸軸的信號傳遞，當(dāng)腸道受到不良刺激時，5-HT釋放增加，與胃腸道神經(jīng)元末梢的5-HT3受體結(jié)合，向中樞傳遞傷害信號，腸道敏感性增加。在IBS患體內(nèi)也有與5-HT受體的相關(guān)研究，5-HT4受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，激活該受體可促進(jìn)胃腸道運(yùn)動，與IBS患者的胃腸動力相關(guān)；有研究顯示，IBS-D患者體內(nèi)5-HT4受體表達(dá)減少，5-HT3受體表達(dá)水平升高[29-30]，5-HT3受體拮抗劑除在緩解腹瀉和緊急情況方面的有益作用外，還可以緩解腹痛和不適[31]，進(jìn)一步證實了5-HT3受體與IBS患者的內(nèi)臟高敏狀態(tài)。胃腸道內(nèi)腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，與5-HT4受體結(jié)合后激活鈣離子通道，腸道釋放乙酰膽堿、磷脂酰絲氨酸及一氧化氮等神經(jīng)遞質(zhì)增多[32]，從而改變腸道內(nèi)分泌環(huán)境及腸道運(yùn)動，改善IBS患者的便秘、腹部疼痛等癥狀。但亦有研究表明，鈣離子通道阻滯劑能夠改善IBS患者的腹痛腹瀉狀態(tài)[33]。上述一系列研究表明，5-HT4受體激動劑可用于改善IBS-C患者的相應(yīng)癥狀，如果某種藥物能夠競爭性抑制5-HT與5-HT3受體結(jié)合或促進(jìn)5-HT與5-HT4受體結(jié)合均可適用于IBS-D的治療。

2.55-HT與IBS患者的胃腸動力異常 不同分型IBS患者5-HT水平以及臨床表現(xiàn)不同，Lu等[34]報道，IBS-C患者5-HT水平降低；Houghton等[22]發(fā)現(xiàn)IBS-D患者5-HT水平升高，表明5-HT的改變可能與IBS患者的便秘或腹瀉癥狀有關(guān)。食物攝入可刺激結(jié)腸運(yùn)動活動，使血液中5-HT水平升高，5-HT可以刺激膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，使平滑肌進(jìn)一步收縮，誘發(fā)腸道蠕動反射，增強(qiáng)結(jié)腸收縮，使結(jié)腸傳輸加快[23]，產(chǎn)生腹瀉癥狀；同時5-HT也可以刺激抑制性氮能神經(jīng)元產(chǎn)生一氧化氮，使平滑肌放松[35]，導(dǎo)致便秘，所以5-HT在IBS患者體內(nèi)有著雙重作用。IBS患者的胃腸動力異常與免疫系統(tǒng)亦有關(guān)，白細(xì)胞介素-33是腸道中的一種警報因子，對腸道發(fā)育和炎癥非常重要。當(dāng)腸道內(nèi)環(huán)境壓力改變時，白細(xì)胞介素-33作用于腸嗜鉻細(xì)胞的致癌性抑制基因2，通過非典型信號通路觸發(fā)鈣內(nèi)流誘導(dǎo)5-HT分泌，激活腸神經(jīng)，促進(jìn)腸道蠕動，影響胃腸動力[36]。

綜上所述，5-HT的水平上升或下降會導(dǎo)致IBS患者出現(xiàn)腹瀉或便秘等臨床表現(xiàn)。所以對5-HT的靶向治療有助于改善患者胃腸道動力異常。

3 小 結(jié)

5-HT廣泛分布于腸黏膜細(xì)胞和腸神經(jīng)元中，IBS患者的腸道受到刺激后，腸嗜鉻細(xì)胞分泌較多5-HT，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮，激活腸道間質(zhì)細(xì)胞，引起腸道蠕動，從而影響IBS患者的胃腸動力[29]。5-HT信號通路在腦-腸軸中起重要作用，IBS患者體內(nèi)5-HT水平升高會加重IBS患者的精神癥狀，5-HT信號通路異常與IBS患者的腸動力及內(nèi)臟敏感性相關(guān)，影響IBS患者的臨床表現(xiàn)[37-38]。5-HT與5-HT4受體結(jié)合時，刺激腸道分泌神經(jīng)遞質(zhì)改變腸道動力，能改善IBS患者排便習(xí)慣相關(guān)的臨床癥狀；5-HT與5-HT3受體結(jié)合時，通過向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞傷害刺激，引起內(nèi)臟高敏感，但目前研究的主要為5-HT3受體及5-HT4受體，其他受體是否在IBS中發(fā)揮作用不清楚。臨床上可通過調(diào)節(jié)5-HT的分泌及代謝治療IBS，是診治IBS的新靶點。5-HT與其他存在于胃腸道的神經(jīng)遞質(zhì)之間是否相互影響，其機(jī)制如何，還待進(jìn)一步探究；5-HT在中樞和外周均有表達(dá)，其在腦-腸軸中的作用是未來的研究方向。