子宮內(nèi)膜異位癥與腸易激綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展

蘆小珊，李莉，辛佳純，王海琳

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種以雌激素為基礎(chǔ)的慢性炎癥性疾病，影響10%～15%的育齡期婦女[1]。子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)生在月經(jīng)初潮至更年期，發(fā)病高峰期為25～45歲，全球患病率約為10%，其中亞洲女性子宮內(nèi)膜異位癥的患病率最高[2]。大多數(shù)子宮內(nèi)膜異位癥患者除了會出現(xiàn)典型的子宮內(nèi)膜異位癥三聯(lián)征(痛經(jīng)、性交痛和排便困難)外，還具有胃腸道癥狀，且這些癥狀常常與婦科癥狀并存，因此子宮內(nèi)膜異位癥常被誤診為胃腸道疾病，并進(jìn)行相關(guān)的檢查和治療，導(dǎo)致延遲診斷長達(dá)數(shù)年。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是指在沒有器質(zhì)性疾病的情況下，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和(或)大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)的一種功能性腸病。在一般人群中IBS的患病率為7%～21%[3]。一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來IBS的發(fā)病率和患病率呈下降趨勢[4]。在IBS患者中，女性患病率是男性的1.6倍，且患病率隨年齡增長而下降[5]。子宮內(nèi)膜異位癥與IBS相似的臨床表現(xiàn)提示兩種疾病可能相關(guān)，但兩者的相關(guān)性存在爭議，一種解釋認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥與IBS間存在誤診的可能，另一種解釋則認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥與IBS可能存在共患病?，F(xiàn)對目前關(guān)于子宮內(nèi)膜異位與IBS的相關(guān)性研究予以綜述。

1 子宮內(nèi)膜異位癥與IBS的相關(guān)性

子宮內(nèi)膜異位癥與IBS存在關(guān)聯(lián)，子宮內(nèi)膜異位癥患者IBS的發(fā)病率較高，且具有子宮內(nèi)膜異位癥既往史者發(fā)生IBS的風(fēng)險也較高[6]。但子宮內(nèi)膜異位癥與IBS的相關(guān)性是因為共患病還是誤診爭議較大，若存在共患病，兩者之間是否存在因果關(guān)系也需要進(jìn)一步研究。Moore等[7]認(rèn)為，部分情況下IBS樣癥狀可能是子宮內(nèi)膜異位癥的一種表現(xiàn)，約90%組織學(xué)確診的子宮內(nèi)膜異位癥患者有胃腸道癥狀。IBS癥狀可能與腸道子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，腸道受累可產(chǎn)生不明顯的腹脹、腹痛和腹瀉等癥狀，通常被誤診為是IBS。但也有研究認(rèn)為，即使沒有腸道受累，子宮內(nèi)膜異位癥也會出現(xiàn)胃腸道癥狀，該疾病可直接影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)臟敏感等繼發(fā)性變化[7]。Schomacker等[8]對無腸道累及的子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行單獨(dú)分析時發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的IBS患病率更高(OR=6.54,95%CI3.22～13.2)，說明子宮內(nèi)膜異位癥患者的IBS患病率與是否存在腸道累及無關(guān)。

一項隊列研究顯示，根據(jù)RomeⅢ診斷標(biāo)準(zhǔn)，373例子宮內(nèi)膜異位癥患者中有52%被診斷為IBS[9]。一項關(guān)于內(nèi)臟超敏反應(yīng)的小型病例對照研究顯示，在40例組織學(xué)確診為子宮內(nèi)膜異位癥的患者中，60%的患者RomeⅢ陽性，而接受絕育手術(shù)的健康對照者IBS患病率為0[10]。一項縱向隊列研究對222例子宮內(nèi)膜異位癥患者與99例非子宮內(nèi)膜異位癥患者的IBS患病率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥組IBS患病率是非子宮內(nèi)膜異位癥組的5倍，提示子宮內(nèi)膜異位癥與IBS之間存在顯著的相關(guān)性，子宮內(nèi)膜異位癥與IBS共病，而不是根據(jù)臨床癥狀所做出的診斷偏差[11]。但Saidi等[12]認(rèn)為，由于并未考慮其他因素對胃腸道癥狀的影響，因此即使子宮內(nèi)膜異位癥患者存在符合RomeⅢ標(biāo)準(zhǔn)的胃腸道癥狀，也不能確定子宮內(nèi)膜異位癥與IBS之間存在真正的共病。

也有研究者對子宮內(nèi)膜異位癥患者的IBS患病風(fēng)險提出了意見。Wu等[13]在一項隊列研究中對受試者進(jìn)行為期5年的跟蹤隨訪，調(diào)查子宮內(nèi)膜異位癥患者確診5年內(nèi)發(fā)生IBS的風(fēng)險，結(jié)果表明隨訪期間子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生IBS的風(fēng)險持續(xù)存在，且年輕患者風(fēng)險更高。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對照者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者診斷IBS或出現(xiàn)IBS樣癥狀的風(fēng)險更高[12]。因此，在臨床上治療子宮內(nèi)膜異位癥時應(yīng)警惕該人群的胃腸道癥狀。

2 子宮內(nèi)膜異位癥與IBS的共同致病因素

子宮內(nèi)膜異位癥與IBS的相關(guān)性與兩者具有相似的胃腸道癥狀有關(guān)，而相似的臨床表現(xiàn)取決于兩者具有共同的致病因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，兩者的胃腸道癥狀均與慢性炎癥[14]、腸道菌群失調(diào)[15-17]、內(nèi)臟超敏反應(yīng)[18-19]以及鎳過敏[20-21]相關(guān)。

2.1慢性炎癥 慢性炎癥是指炎癥狀態(tài)持續(xù)存在并損傷組織，其特征是炎癥因子生成量較少，但長期存在，肥大細(xì)胞在其發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。免疫球蛋白E受體或非免疫球蛋白E相關(guān)物質(zhì)(如細(xì)胞因子、神經(jīng)肽和補(bǔ)體成分)激活肥大細(xì)胞，肥大細(xì)胞激活后，通過快速釋放預(yù)先儲存在細(xì)胞質(zhì)顆粒中的胰蛋白酶、組胺等介質(zhì)進(jìn)行脫顆粒，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[22]。

IBS發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多種因素并存且相互影響，進(jìn)而逐漸發(fā)展為慢性炎癥狀態(tài)。IBS患者腸黏膜中慢性炎癥細(xì)胞數(shù)量增加。作為一種低度炎癥性疾病，IBS患者的結(jié)直腸黏膜免疫細(xì)胞計數(shù)明顯高于健康對照者，包括肥大細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞[14]。近年來肥大細(xì)胞廣受關(guān)注，肥大細(xì)胞激活腸道神經(jīng)元，從而導(dǎo)致腸道運(yùn)動功能異常和內(nèi)臟超敏反應(yīng)，在IBS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在各項研究中，由于計數(shù)方法、取樣部位以及檢測方法不同，IBS患者腸道中肥大細(xì)胞的密度可能增加或減少，但肥大細(xì)胞脫顆?；蚧罨示@著增加[3]。子宮內(nèi)膜異位癥也被認(rèn)為是一種與免疫過程相關(guān)的慢性炎癥過程[2]。盡管目前關(guān)于特異性免疫細(xì)胞亞群及其介質(zhì)對子宮內(nèi)膜異位癥炎癥的發(fā)病和過程知之甚少，但越來越多的證據(jù)支持肥大細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥過程，并在子宮內(nèi)膜異位病變中發(fā)現(xiàn)了大量脫顆粒的肥大細(xì)胞[23]。Anaf等[24]用糜酶和胰蛋白酶對子宮內(nèi)膜異位病變組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位病變組織中肥大細(xì)胞和脫顆粒肥大細(xì)胞明顯多于正常組織。同樣，Zhu等[25]的研究也顯示，與健康對照者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)活化肥大細(xì)胞的數(shù)量更多。

2.2腸道菌群失調(diào) 腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門組成[26]。腸道菌群可維持腸道上皮的完整性以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[26-27]，而腸道菌群失調(diào)會破壞正常的免疫功能，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子水平升高，免疫監(jiān)測受損和免疫細(xì)胞譜改變[27]。腸道微生物除了維持生理性胃腸道功能外，還是部分炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，腸道微生物也會影響雌激素代謝和干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[27]，而子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性疾病，因此腸道菌群失調(diào)影響雌激素的水平可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的重要原因。Ni等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥小鼠腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞，細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)生，局部炎癥增加腸道通透性，進(jìn)一步加劇腸道黏膜損傷和菌群紊亂。腸道菌群失調(diào)也是IBS發(fā)病的關(guān)鍵參與者。腸道菌群構(gòu)成了一個復(fù)雜且不斷變化的生態(tài)系統(tǒng)，包含數(shù)千種細(xì)菌和微生物，主要存在于遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸中。腸道菌群可以調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞的產(chǎn)生，通過生成白細(xì)胞介素介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[16]。在IBS患者中可觀察到相對一致的腸道菌群改變，即豐度降低、多樣性減少以及厚壁菌門與擬桿菌門比值增加[17]。由此可見，腸道菌群失調(diào)在IBS的腸道功能失調(diào)中起重要作用。

2.3內(nèi)臟超敏反應(yīng)(visceral hypersensitivity,VHS) VHS是指人體對內(nèi)部器官疼痛的敏感性增加，根據(jù)不同特征可分為痛覺過敏(對疼痛刺激的反應(yīng)增強(qiáng))和異常痛覺(對無害刺激的痛苦反應(yīng))。迄今為止，VHS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。但有證據(jù)顯示，VHS可能由肥大細(xì)胞的異?；罨餥28-29]。與健康對照者相比，IBS患者結(jié)腸和直腸中的胰蛋白酶和組胺水平更高，這些介質(zhì)可以通過激活各種細(xì)胞表面受體和通道致敏腸道傳入神經(jīng)。這些通道參與多種細(xì)胞功能，如維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，監(jiān)測和轉(zhuǎn)導(dǎo)來自自身環(huán)境的化學(xué)和物理刺激或轉(zhuǎn)導(dǎo)由G蛋白偶聯(lián)受體或離子通道介導(dǎo)的細(xì)胞活化[30]。瞬時受體電位陽離子通道存在于周圍神經(jīng)末梢，可直接或間接被促炎介質(zhì)激活，在內(nèi)臟傷害感受中起至關(guān)重要的作用，瞬時受體電位激活后向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出信號可導(dǎo)致傷害性感受[18]，進(jìn)而引起VHS。目前，瞬時受體電位通道的上調(diào)或致敏被認(rèn)為是VHS的重要機(jī)制。IBS中VHS的概念首先由Ritchie[31]提出，該研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，IBS患者乙狀結(jié)腸中的乳膠球囊膨脹會引起痛感增加。隨后，Mertz等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在95%的IBS患者中可以檢測到直腸超敏反應(yīng)，并提出這是IBS的特異表現(xiàn)，其靈敏度接近100%，特異度為71.8%。在臨床工作中，IBS患者受到某種刺激(直腸指檢、電子胃腸鏡檢查)時，疼痛閾值降低[32]。VHS可以合理解釋IBS患者所表現(xiàn)出的腸蠕動、腹脹和腹痛等癥狀。

Affaitati等[33]提出，子宮內(nèi)膜異位癥所表現(xiàn)出的痛經(jīng)與VHS有關(guān)。有研究通過檢測子宮內(nèi)膜異位癥小鼠多個臟器對機(jī)械刺激的敏感性發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥小鼠對陰道、結(jié)直腸、膀胱擴(kuò)張引起的疼痛以及對皮膚的熱刺激敏感性增強(qiáng)[34-35]。Issa等[10]的研究也提示，子宮內(nèi)膜異位癥患者表現(xiàn)出與IBS患者相同的VHS。

2.4鎳過敏 鎳是自然界中無處不在的元素，其參與多種人類病理生理過程，但對于易感個體來說，較高水平的鎳會誘發(fā)炎癥和過敏性疾病。鎳過敏的典型表現(xiàn)是過敏性接觸性皮炎，這是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，由易感個體皮膚反復(fù)暴露于特定抗原引起。人體中的鎳主要來源于食物，富含鎳的食物有番茄、可可、甘草、豆類、蘑菇、全麥粉、大豆、玉米、洋蔥、貝類、堅果、罐頭食品、茶等。在致敏受試者中，攝入的鎳除引起典型的全身性皮膚病變外，還可誘發(fā)胃腸道癥狀，如惡心、腹痛、腹瀉、便秘等，該臨床表現(xiàn)被稱為全身性鎳過敏綜合征[36]。

一項研究表明，在校正年齡和其他過敏性疾病后發(fā)現(xiàn)，鎳過敏與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)(OR=1.167，95%CI1.011～1.366，P=0.04)，且20～40歲子宮內(nèi)膜異位癥婦女鎳過敏的發(fā)生率高于健康對照者[20]。Borghini等[21]的研究顯示，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，鎳過敏的患病率約為90.3%，甚至更高，根據(jù)鎳過敏在子宮內(nèi)膜異位癥中的高患病率以及低鎳飲食后癥狀緩解認(rèn)為，應(yīng)將鎳過敏視為子宮內(nèi)膜異位癥婦女腸道和腸外癥狀的原因或促成因素。近年有學(xué)者提出，鎳可能也是IBS患者的致病因素，富含鎳的食物可誘發(fā)鎳過敏，且易感人群中可出現(xiàn)IBS樣癥狀[37]。一項前瞻性研究表明，鎳過敏在IBS患者中非常普遍，女性發(fā)生率更高；給予低鎳飲食后伴有鎳過敏的IBS患者胃腸道癥狀和一般身體健康狀況(指行為功能、主觀幸福感以及自身對健康狀況的感知)均有明顯改善[38]。

3 影響子宮內(nèi)膜異位癥胃腸道癥狀的其他因素

子宮內(nèi)膜異位癥患者胃腸道癥狀受多種因素影響，而現(xiàn)有研究在對子宮內(nèi)膜異位癥與IBS的相關(guān)性進(jìn)行評估時，缺乏對這些混雜因素的校正，進(jìn)而高估或低估兩者的關(guān)聯(lián)，甚至導(dǎo)致誤診，延誤治療。

對子宮內(nèi)膜異位癥患者胃腸道癥狀有影響的因素包括：①藥物因素。子宮內(nèi)膜異位癥患者接受藥物(如促性腺激素釋放激素類似物和阿片類藥物)治療時會加重IBS癥狀。促性腺激素釋放激素是一種下丘腦激素，存在于人類腸道神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中。文獻(xiàn)報道，在5年隨訪期間，促性腺激素釋放激素類似物治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的胃腸道癥狀加重[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，近20%的子宮內(nèi)膜異位癥患者因腹痛服用阿片類藥物，而服用阿片類藥物會加重胃腸道癥狀；當(dāng)排除服用阿片類藥物的患者后，子宮內(nèi)膜異位癥患者的IBS癥狀仍較健康對照者嚴(yán)重[40]。②月經(jīng)周期。月經(jīng)期前列腺素水平升高會加劇患者胃腸道癥狀，80%的子宮內(nèi)膜異位癥患者月經(jīng)期間胃腸道癥狀加重[41]。③心理因素。研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥與慢性應(yīng)激和心理障礙相關(guān)[39]，胃腸道癥狀的嚴(yán)重程度與心理健康程度相關(guān)，子宮內(nèi)膜異位癥患者胃腸道癥狀的存在可能不僅與原發(fā)性胃腸道疾病有關(guān)，可能還是心理障礙造成的結(jié)果。因此，在評估兩者相關(guān)性時，未考慮其他因素對子宮內(nèi)膜異位癥患者胃腸道癥狀的影響可能會高估或低估兩者的相關(guān)性。

4 小 結(jié)

目前雖大量證據(jù)支持子宮內(nèi)膜異位癥與IBS相關(guān)，但兩者之間存在共病還是誤診尚未明確。臨床上子宮內(nèi)膜異位癥患者出現(xiàn)IBS類似的胃腸道癥狀時，應(yīng)警惕兩者的共患病可能，盡可能在明確診斷后，制訂及時有效的個性化治療措施,以改善疾病預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

子宮內(nèi)膜異位癥診斷較為困難以及IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)之間存在的差異，導(dǎo)致國內(nèi)外各項研究對兩者相關(guān)性分析存在較大差異。未來需探尋新的手段以提高子宮內(nèi)膜異位癥診斷效率并統(tǒng)一IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，更好地探索子宮內(nèi)膜異位癥與IBS的關(guān)系，為臨床診治提供依據(jù)。同時,對兩者的共同發(fā)病機(jī)制或致病風(fēng)險的研究也至關(guān)重要,有助于日后提出個體化的治療措施,為臨床治療提供堅實的理論支持。